《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Hematological toxicities and thrombosis risk associated with immune checkpoint inhibitors: a pharmacovigilance study from 2014 to 2024
编辑推荐：
免疫检查点抑制剂（ICIs）在改善多种癌症患者临床结局的同时，也可能引发严重的血液学毒性和血栓事件。本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，对2014-2024年间的数据进行了一项大规模的药物警戒研究，旨在全面评估与ICIs相关的血液和血栓不良事件的报告模式、临床特征及发生风险。研究发现，贫血、血小板减少和发热性中性粒细胞减少是最常见的血液学事件，而弥散性血管内凝血和深静脉血栓则呈现出最高的致死比例。研究为临床识别和管理这些潜在致命的不良反应提供了重要的真实世界依据，强调了在ICIs治疗期间加强血液学和凝血监测的必要性。
在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的问世无疑是一场革命。它们通过解除肿瘤对免疫系统的“刹车”，重新激活患者自身的抗肿瘤免疫反应，为多种晚期癌症患者带来了长期生存的希望。然而，与许多强效药物一样，ICIs在“唤醒”免疫系统的同时，也可能“误伤”正常组织，导致一系列免疫相关不良事件。其中，血液学毒性和血栓事件虽相对少见，但一旦发生往往来势汹汹，可能导致严重甚至致命性的后果。遗憾的是，由于此类事件在临床试验中发生率较低，其真实世界的发生模式、风险特征和临床结局尚未被充分阐明。为了填补这一知识空白，一篇发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上的研究，利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）这一庞大的真实世界数据库，开展了一项为期十年（2014-2024年）的回顾性分析，旨在系统描绘与ICIs相关的血液及血栓事件的“全景图”。
为探究上述问题，研究者们从FAERS数据库中提取了相关数据，并采用了不成比例分析（Disproportionality Analysis）这一药物警戒领域的经典方法，运用报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN）两种算法来检测ICIs与特定不良事件之间的报告信号关联。研究聚焦于血液与淋巴系统疾病（MedDRA系统器官分类）和血管疾病（MedDRA系统器官分类）下的不良事件，并详细分析了不同ICIs单药（如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG3抑制剂）及联合疗法的报告模式、发病时间和患者结局。
研究结果
描述性分析
在10年的研究期间，研究者从FAERS数据库中识别出14,753例与ICIs相关的血液学毒性和血栓事件报告。其中，男性患者的报告比例（50.90%）高于女性（40.11%）。报告数量随时间呈上升趋势，这与ICIs在临床上的广泛应用趋势一致。在所有报告中，致死结局占16.79%。就报告地域而言，日本提交的报告比例最高（31.76%），其次是美国（17.93%）。
不同ICIs治疗组的统计分析
不成比例分析显示，与数据库中所有其他药物相比，ICIs相关的血液学和血栓不良事件存在显著的过度报告信号（ROR: 2.12）。在各类ICIs中，最常报告的十种不良事件依次是：贫血（2,963例，占16.62%）、血小板减少症（1,961例，11.00%）、发热性中性粒细胞减少症（1,935例，10.85%）、中性粒细胞减少症（1,392例，7.81%）、骨髓抑制（979例，5.49%）、全血细胞减少症（739例，4.14%）、淋巴结病（475例，2.66%）、弥散性血管内凝血（DIC; 468例，2.62%）、白细胞减少症（468例，2.62%）和深静脉血栓（DVT; 213例，1.19%）。
具体到不同ICIs药物，研究发现了大量具有统计学意义的报告信号。例如，纳武利尤单抗（nivolumab）在单药治疗中显示出67个不成比例信号，包括获得性无巨核细胞性血小板减少症、自身免疫性再生障碍性贫血等。帕博利珠单抗（pembrolizumab）则有85个信号，如淋巴结纤维化、游走性血栓性静脉炎等。联合疗法（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）也显示出独特的信号谱，例如免疫介导的血细胞减少症、游走性血栓性静脉炎等，提示联合治疗可能带来与单药不同的毒性特征。
血液学和血栓不良事件的发病时间
对8,859例有明确发病时间记录的事件进行分析发现，ICI单药治疗相关不良事件的中位发病时间为28天（四分位距IQR为11-79天），其中78.22%的事件发生在开始治疗后的3个月内。不同ICI药物的发病时间存在差异，例如relatlimab的中位时间最短（4天），而阿维鲁单抗（avelumab）最长（80.5天）。联合疗法的中位发病时间与单药疗法相比无明显差异。大多数事件在给药后30天内发生，这强调了治疗初期密切监测的重要性。
不同ICIs策略的死亡结局比例
在不同ICI方案报告的各类血液和血栓事件中，致死比例存在显著差异。在最常报告的十种事件里，弥散性血管内凝血（DIC）的致死比例最高，尤其在阿维鲁单抗（100%）、帕博利珠单抗（58.82%）、度伐利尤单抗（durvalumab, 55.56%）等药物的报告中表现突出。深静脉血栓（DVT）是致死比例第二高的事件。这些数据凸显了DIC和DVT作为ICI治疗中罕见但极其严重、高致死性并发症的临床重要性。
研究结论与讨论
本研究通过对FAERS数据库长达十年的分析，全面描绘了与免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的血液学和血栓不良事件在真实世界中的报告图景。研究证实，贫血、血小板减少和发热性中性粒细胞减少是报告频率最高的血液学事件。值得注意的是，在临床试验中可能报告不足的弥散性血管内凝血（DIC）和深静脉血栓（DVT），在本研究中显示出相对较高的致死比例，这对临床实践发出了重要警示。大多数事件在治疗开始后的前三个月内发生，提示早期监测至关重要。
讨论部分深入剖析了这些发现的临床意义。研究观察到男性患者报告比例更高，这可能反映了癌症流行病学、治疗模式或报告行为的差异，而非绝对的生物学易感性。在药物类别上，抗PD-1和抗PD-L1单药治疗报告的事件数量多于抗CTLA-4药物，但抗CTLA-4疗法在特定血液/血栓事件上显示出更强的报告信号，其背后机制有待进一步探索。联合疗法虽然总体报告比值低于单药，但一些临床上严重的特异性事件（如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、免疫介导的血细胞减少症）在联合治疗中信号更强，这提示联合疗法虽然可能不增加总体事件报告率，但可能引发更独特或严重的毒性。
本研究存在一些局限性，包括自发报告系统固有的漏报、信息不完整和报告偏倚，FAERS数据无法建立因果关系，以及对于新近批准的LAG3抑制剂Relatlimab，由于报告数量过少，结论需谨慎看待。尽管如此，这项大规模的药物警戒研究为临床医生提供了宝贵的真实世界证据。它强调了在开始ICI治疗前进行基线血液学评估、在治疗初期（特别是前三个月）加强监测、并对无法解释的血细胞减少或凝血病迹象保持高度警惕的重要性。对于DIC、自身免疫性溶血性贫血等严重事件，早期识别和适当管理是改善患者预后的关键。该研究最终呼吁，需要开展进一步的前瞻性研究来确认这些发现，并优化ICI治疗患者的血液学安全管理策略。
