《Molecular and Cellular Pediatrics》：Transient neonatal diabetes mellitus as an early diagnostic clue to HNF1B-related disease – two case reports and a literature review
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本研究首次报道了由HNF1B基因完全缺失（17q12微缺失）导致的TNDM病例，打破了既往仅见于单核苷酸变异（SNV）的认知。研究通过长期随访揭示了患者从新生儿高血糖向MODY5演变的代谢轨迹及肾外多系统受累特征，强调了对新生儿一过性高血糖患儿进行HNF1B缺陷筛查的重要性，为临床早期识别这一罕见综合征提供了关键线索。
在儿科内分泌与遗传学的交叉领域，HNF1B相关疾病一直是一个充满挑战的“模仿者”。HNF1B基因编码肝细胞核因子1β，是调控胰腺β细胞发育、胰岛素分泌及肾脏胆道形成的关键转录因子。其致病性变异可导致以肾发育异常（CAKUT）、胰腺外分泌功能不全及年轻成年发病型糖尿病5型（MODY5）为典型特征的多系统综合征。然而，该病的起病形式极为多变，从新生儿期到成年期均可发病，这种高度的临床异质性常常导致诊断延迟。
尽管MODY5已被广泛认知，但由HNF1B缺陷引起的新生儿糖尿病 mellitus（NDM）却极为罕见。更值得注意的是，既往文献中报道的HNF1B-NDM病例几乎全部为单核苷酸变异（SNV），且多伴有宫内发育迟缓。是否存在由基因完全缺失导致的NDM？其临床表型是否更为复杂？这些问题在既往研究中尚属空白。此外，新生儿期的一过性高血糖往往被视为良性过程而被忽视，如何从中识别出潜在的遗传综合征，是临床医生面临的现实难题。
针对这一知识缺口，发表在《Molecular and Cellular Pediatrics》上的这项研究首次报道了两例由HNF1B基因完全缺失引起的暂时性新生儿糖尿病（TNDM）病例。该研究不仅拓宽了HNF1B相关疾病的分子机制谱系（从点变异扩展到基因缺失），更通过长达十余年的随访，揭示了患者从新生儿高血糖到后期肾囊肿、神经发育异常的全病程演变，为临床提供了宝贵的诊断线索。
关键技术方法
研究采用临床病例报告结合长期随访（至青春期）的设计。关键实验技术包括：1）分子遗传学检测：应用多重连接探针扩增技术（MLPA）和阵列比较基因组杂交（aCGH）确诊HNF1B基因完全缺失及17q12微缺失区域；2）代谢功能评估：通过系列口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、糖化血红蛋白（HbA1c）及胰高血糖素刺激试验动态监测β细胞功能；3）影像学评估：利用腹部超声及磁共振成像（MRI）追踪肾脏及胰腺形态学演变。
病例深度解析
病例1：隐匿的“单纯型”表型
临床轨迹：一名胎龄35周的女婴，出生体重2025克（适于胎龄），生后第一天即出现高血糖（峰值298 mg/dL），需短期胰岛素治疗，5天后自发缓解。新生儿期即发现双侧肾发育不良、胰腺显示不清及第12肋骨缺如。尽管存在明显的肾脏异常，但诊断被延迟至4岁。
随访发现：该患者神经发育正常，但随年龄增长出现轻度高尿酸血症、肝酶（AST）升高及糖耐量异常（OGTT 30-60分钟血糖>200 mg/dL）。影像学显示双肾囊肿稳定，胰腺MRI形态正常。基因检测证实为de novo HNF1B完全缺失。
结论：此病例代表了HNF1B缺失导致TNDM的“非典型”表型，以肾脏和代谢异常为主，缺乏典型的神经认知障碍。
病例2：复杂的17q12微缺失综合征
临床轨迹：一名胎龄31周的女婴，出生体重1320克，生后第三天出现高血糖（峰值249 mg/dL）并伴低镁血症。新生儿期影像学未见明显异常，导致诊断线索中断。
随访发现：该患者后续表型显著复杂化，出现全面性发育迟缓、癫痫样放电、脊柱侧弯及面部畸形（高额头、眼裂狭窄）。至青春期，出现明显的肾囊性病变（髓质海绵肾）、肾钙质沉着症（NC）、甲状旁腺功能亢进及严重低镁血症。基因检测证实为1.4 Mb的17q12微缺失（包含HNF1B、LHX1等多个基因）。
结论：此病例符合典型的17q12微缺失综合征，揭示了HNF1B缺失若合并邻近基因缺失，可导致更广泛的神经发育和骨骼系统受累。
研究结论与启示
本研究首次确立了HNF1B基因完全缺失是TNDM的致病原因之一，打破了此前仅与SNV相关的认知。研究揭示了重要的临床启示：
- 1.
表型谱系拓宽：HNF1B-NDM患者出生体重可正常，且可表现为暂时性过程，这增加了临床识别难度。
- 2.
诊断警示：新生儿期的一过性高血糖不应被简单视为“良性”或“应激性”，当合并低镁血症、肾异常（即使轻微）时，应高度警惕HNF1B缺陷，并尽早进行基因检测（包括MLPA或aCGH以检测缺失）。
- 3.
长期管理：即使糖尿病暂时缓解，患者仍需终身监测肾脏功能、电解质及血糖，因其未来发展为MODY5及终末期肾病风险显著增高。
该研究为HNF1B相关疾病的早期诊断和遗传咨询提供了关键证据，强调了在新生儿糖尿病中筛查拷贝数变异（CNV）的重要性。
