《Journal of Perinatology》：Temporal trends in outcomes for infants with neonatal opioid withdrawal managed with the Finnegan scoring tool: Insights from the INFORM NOW Study
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为解决美国新生儿阿片戒断综合征(NOWS)高发、2020年美国儿科学会(AAP)临床报告更新后的临床实践变化是否改善患儿住院结局的问题，研究人员开展了一项多中心回顾性观察性研究。该研究比较了报告发布前（2019.10-2019.12）后（2021.7-2022.3）使用芬尼根工具评估的NOWS婴儿的药物治疗启动率、药物治疗时长(LOT)和住院时长(LOS)。结果显示，总体上两个时期的结局无差异，但结局受产后阿片药物类型显著修饰：与报告前相比，报告后使用丁丙诺啡治疗的婴儿LOT缩短20%、LOS缩短16%，而使用美沙酮治疗者LOT和LOS更长。
近年来，随着孕期阿片暴露的增加，新生儿阿片戒断综合征(Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome, NOWS)已成为美国一个重要的公共卫生问题，每年影响数以万计的新生儿。这些婴儿出生后往往需要长时间的住院，以监测和治疗阿片戒断的症状。NOWS的治疗以非药物干预（如拥抱、包裹、在低刺激环境中与父母/照顾者进行皮肤接触护理以及按需母乳喂养）为主，若戒断症状严重，非药物措施无法控制，则会加用药物。2020年11月，美国儿科学会(American Academy of Pediatrics, AAP)发布了更新的NOWS临床报告，该报告整合了该领域的最新证据，并为产前阿片暴露婴儿的管理提供了临床建议，包括支持使用标准化评估工具（如芬尼根新生儿戒断评分工具）和基于非药物护理的协议化治疗方案。然而，这份更新的临床指南在现实临床实践中的应用效果如何？是否真的改善了患儿的住院结局？这为研究者们提供了一个天然的实验契机。
为了探究AAP临床报告发布前后，临床实践变化是否与患儿住院结局的差异相关，一个由“HEAL评价NOWS有限药物疗法(HELP for NOWS)联盟”支持的多中心回顾性观察性研究——INFORM NOW研究应运而生。基于该研究的数据，研究人员进行了一项亚组分析，旨在评估在AAP报告发布前（2019年10月1日至2019年12月31日，称为“前时期”）和发布后（2021年7月1日至2022年3月31日，称为“后时期”），使用芬尼根工具评估和管理的NOWS婴儿在医院结局上的差异。他们的假设是，在更新的AAP指南发布后，临床治疗将与药物治疗时长(Length of Pharmacologic Treatment, LOT)和住院时长(Length of Stay, LOS)的减少相关。这项研究结果发表于《Journal of Perinatology》。
主要研究方法
本研究是一项回顾性观察性研究，数据来源于HELP for NOWS联盟13家附属医院的医疗记录。研究对象为胎龄至少36周、在妊娠中晚期有阿片暴露、并使用芬尼根工具进行NOWS评估和管理的婴儿。研究排除了出院时仍接受NOWS阿片治疗或同时参加其他相关临床试验的婴儿。为尽量减少新冠疫情的影响，研究排除了2020年1月1日至2021年6月30日期间的数据。研究结局指标包括：药物治疗的启动（是/否）、LOT（首次给药至末次给药间的天数）和LOS（出生至出院间的天数）。统计分析采用了广义估计方程模型，并纳入了婴儿性别、母亲种族/民族、妊娠期阿片使用障碍药物(Medication for Opioid Use Disorder, MOUD)使用情况、多物质暴露等多个已知与NOWS住院结局相关的变量作为协变量。在亚组分析中，还探究了时期与主要阿片药物类型对LOT和LOS的交互影响。
研究结果
参与者流程图与基线特征
最终分析共纳入450名婴儿，其中前时期183名，后时期267名（图1）。两个时期的基线特征基本相似，但后时期有更高比例的婴儿在收治大量NOWS婴儿的医院接受治疗、在新生儿重症监护室(Neonatal Intensive Care Unit, NICU)外接受护理，且其母亲报告为西班牙裔。
医院结局的时期关联性分析
调整后的模型显示，两个时期在药物治疗启动的调整后比值比(adjusted Odds Ratio, aOR)、所有研究婴儿的调整后平均LOS比值比(adjusted Mean Ratio, aMR)，以及接受药物治疗婴儿的总体调整后平均LOT和LOS的aMR上，均无统计学显著差异。这表明，在总体上，AAP报告发布前后，婴儿的药物治疗启动率、LOT和LOS没有变化。
按主要阿片药物类型分层的时期关联性分析
在接受药物治疗的婴儿亚组中，研究发现时期与LOT和LOS的关联性，受到用于治疗NOWS的产后阿片药物类型的显著修饰。
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药物治疗时长(LOT)：与前期相比，后期使用丁丙诺啡治疗的婴儿，其调整后平均LOT缩短了20%（aMR=0.80）；而使用美沙酮治疗的婴儿，其调整后平均LOT则延长了30%（aMR=1.30）。使用吗啡治疗的婴儿在两个时期无显著差异。
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住院时长(LOS)：与前期相比，后期使用丁丙诺啡治疗的婴儿，其调整后平均LOS缩短了16%（aMR=0.84）；而使用美沙酮治疗的婴儿，其调整后平均LOS则延长了21%（aMR=1.21）。使用吗啡治疗的婴儿在两个时期无显著差异。
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同期药物间比较：在后期，与使用丁丙诺啡的婴儿相比，使用美沙酮的婴儿LOT长80%，LOS长55%。而在前期，这些药物间的比较均无显著差异。
研究结论与讨论
这项观察性多中心研究的主要结论是：对于使用芬尼根工具管理的NOWS婴儿，在2020年AAP临床报告发布前后，其药物治疗启动率、LOT或LOS总体上并未发现差异。然而，产后药物治疗所使用的阿片类型确实修饰了时期与医院结局之间的关联。具体而言，在后期接受丁丙诺啡治疗的婴儿显示出更短的LOT和LOS，而接受美沙酮治疗的婴儿则显示出更长的LOT和LOS。
研究者对上述发现进行了深入讨论。首先，他们指出由于后期使用丁丙诺啡和美沙酮的婴儿分别仅来自一个研究中心，这些结果的外推性有限。尽管贡献数据的研究站点报告其首选阿片药物或药物治疗方案在前后时期未发生重大变化，但结局差异的病因可能是多方面的。例如，非药物护理的改进、对药物治疗方案依从性的差异，以及孕期药物暴露的变化（如非法药物供应中芬太尼和甲苯噻嗪的泛滥），都可能影响研究结果，但这些因素在回顾性研究中难以精确量化。其次，电子病历系统通常难以准确捕捉非药物干预的“剂量”和持续时间，也难以衡量对治疗方案的依从程度，这构成了本研究和多数类似回顾性研究的局限。此外，尽管研究采用了质量控制框架以减少数据提取错误，但未对多重比较进行校正可能增加假阳性结果的风险。
尽管如此，在后期使用丁丙诺啡与改善的医院结局相关联这一发现，为继续研究丁丙诺啡治疗NOWS的有效性提供了支持。值得一提的是，2020年AAP报告部分因常用配方中酒精含量过高而未强烈推荐长效阿片类药物（如美沙酮和丁丙诺啡），而本研究结果也部分推动了无酒精丁丙诺啡溶液的研发。总之，这项研究利用指南更新这一自然实验，评估了临床实践变化对NOWS婴儿结局的影响，强调了在非法芬太尼暴露高发的时期，使用丁丙诺啡进行药物治疗可能与更短的LOT和LOS相关。未来需要进一步的研究来明确这些发现的临床意义，并优化NOWS的个体化治疗方案。
