《Diabetologia》：Nature vs nurture of glucose homeostasis trajectories in children from the ALSPAC study
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本研究聚焦青少年糖代谢异常（dysglycaemia）的复杂成因，针对遗传与环境因素的交互影响尚不明确的难题。研究人员利用ALSPAC大型出生队列，通过构建多种血糖性状的多基因风险评分（PRS），并结合环境数据进行分析。研究发现，整合遗传信息可显著提升对青少年血糖异常的风险预测能力；特定环境因素（如体力活动、屏幕时间）可修饰遗传风险；胰岛素分泌与胰岛素抵抗在不同生命阶段扮演了差异化的主导角色。这为针对可调控环境因素开展早期精准预防提供了关键依据。
在全球范围内，青少年发病的2型糖尿病和糖尿病前期（即糖代谢异常）的发病率在过去二十年中急剧上升。与成年患者相比，儿童患者呈现出独特的病理生理特征、更高的并发症发生率以及更有限的治疗选择。尽管肥胖是导致青少年胰岛素抵抗的主要决定因素，但并非所有肥胖儿童都会从糖尿病前期进展为明显的2型糖尿病。这表明，除了环境因素，遗传背景及其与环境的相互作用在塑造疾病轨迹中发挥着至关重要的作用。然而，这些因素各自及协同的贡献仍不清楚。为了填补这一知识空白，并为针对青少年的精准预防策略提供依据，一项发表在《Diabetologia》上的研究，利用来自英国埃文父母与儿童纵向研究（ALSPAC）的大型出生队列数据，深入探究了遗传、环境及其交互作用如何共同影响从童年到成年早期的血糖稳态轨迹。
为了回答这些问题，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：首先，基于大规模基因组关联研究（GWAS）数据，计算了包括2型糖尿病、空腹血糖、胰岛素和BMI在内的12个多基因风险评分（PRS）以及5个通路特异性PRS，用于量化遗传风险。其次，研究利用ALSPAC出生队列中8783名7至24岁参与者的纵向数据，在不同时间点（7、9、15、18、24岁）评估了包括胰岛素抵抗、糖尿病前期和2型糖尿病在内的血糖相关结局。再次，通过构建和比较包含或不包含PRS的多元回归模型、线性混合效应模型等，系统评估了PRS的预测性能及其与环境因素的交互作用。最后，采用多项逻辑回归分析了PRS区分一过性与持续性血糖异常的能力，并使用交互作用分析评估了基因-环境互作模式。
研究结果
Exposure and outcome variables in ALSPAC
研究描述了在ALSPAC队列中测量的环境因素和血糖结局。所有二元结局（如血糖异常）的患病率随年龄增长而增加，例如，血糖异常在7岁时的患病率为2.76%，到24岁时增至24.24%。
Association of genetic and environmental factors with glucose homeostasis outcomes
交叉分析结果表明，与仅包含环境因素的模型相比，加入PRS的模型显著提升了对血糖结局的预测性能。例如，在预测15岁时的血糖异常时，加入空腹血糖PRS使模型的曲线下面积（AUC）提高了0.12，达到0.78。对于连续型结局，加入PRS后，模型解释的变异（R2）最高可增加至43.86%。
Longitudinal models
纵向分析显示，多个PRS（尤其是空腹血糖PRS）与各时间点的血糖结局显著相关，且这些遗传效应在生长过程中保持稳定，未观察到随时间变化的显著趋势。这表明横断面分析中观察到的关联波动可能源于统计效力差异。
Persistent vs transient dysglycaemia
大多数在儿童期被归类为血糖异常的个体并未将表型持续到成年。PRS（主要来源于成人及儿童的空腹和随机血糖数据）能够在一定程度上区分一过性与持续性的糖尿病前期和血糖异常，但其区分能力有限，AUC最高为0.70。
Gene–environment interaction
基因-环境交互作用分析揭示了多个显著的环境修饰因子。对于二元结局，研究发现：4岁时看电视时间与高遗传风险存在正向交互，加剧了血糖异常风险；而中等至剧烈强度体力活动（MVPA）则显示出负向交互，表明体力活动能有效抵消高遗传风险带来的危害。此外，年轻母亲生育（年龄15-27岁）会与高遗传风险产生交互，增加子代在24岁时发生胰岛素抵抗的风险。对于连续型结局，延长看电视时间对胰岛素抵抗指标（HOMA-IR和空腹胰岛素）的有害影响在高遗传风险个体中更为明显；而较高的健康意识评分和较多的MVPA则在高遗传风险群体中表现出更强的保护作用。
Partitioned PRS
通过使用通路特异性PRS探索病理生理机制，研究发现：与胰岛素分泌相关的通路PRS（如Beta Cell和Proinsulin pPRS）在生命早期即与空腹血糖水平稳定相关，且这种关联不随时间变化。相比之下，与胰岛素抵抗相关的通路PRS（如Obesity和Lipodystrophy pPRS）与血糖性状的关联强度则随着年龄增长而增强，尤其是在男性个体中更为明显。这揭示了驱动血糖异常的机制随生命周期发生转变：胰岛素分泌在早期扮演关键角色，而胰岛素抵抗的影响则随着年龄增长而日益凸显。
研究结论与讨论
本研究系统阐明了基因、环境及其相互作用如何共同塑造从儿童期到成年早期的血糖稳态轨迹。主要结论可归纳为以下几点：
首先，在风险预测层面，整合多基因风险评分（PRS）能够显著提升对青少年血糖异常的预测能力，优于单独使用环境因素模型的预测效果。虽然PRS本身区分一过性与持续性血糖异常的能力一般，但其预测效力在整个成长阶段保持稳定，提示PRS有潜力在生命早期（如出生时）即用于识别高危个体，从而实现靶向早期预防。
其次，在作用机制层面，研究揭示了清晰的基因-环境交互作用图谱。诸如增加体力活动、减少屏幕时间、提高健康意识、较高的母亲收入以及较长的母乳喂养期等健康的环境和行为因素，能够部分抵消高遗传风险带来的不利影响。相反，不健康的环境（如幼年期长时间看电视、母亲生育年龄过轻）则会与高遗传风险产生协同，进一步放大疾病风险。这些发现突显了在遗传易感青少年中推广健康生活习惯的重要性。
最后，在病理生理演进层面，通路特异性PRS分析表明，驱动血糖异常的主要机制随年龄发生动态变化。在生命早期，胰岛素产生和分泌功能障碍是主导机制；而随着个体成长，胰岛素抵抗的作用逐渐增强并成为更重要的影响因素。这一机制转换或可部分解释为何青少年2型糖尿病进程更为迅猛。此外，研究还观察到了明显的性别差异，例如胰岛素分泌相关通路PRS的影响在男性中更强，而胰岛素抵抗相关通路PRS的影响随年龄增长的趋势也在男性中更为显著。
总之，这项研究通过巧妙整合纵向队列数据、多基因风险评分和交互作用分析，深刻揭示了青少年血糖稳态的复杂决定因素。它不仅证实了遗传风险的可预测性，更重要的是指明了可修正的环境因素作为早期干预靶点的巨大潜力。研究强调，针对不同遗传背景、性别和年龄阶段的个性化预防策略可能是遏制青少年糖尿病流行的关键。未来的研究方向包括在更多样化的人群中验证这些发现，并进一步阐明所观察到的基因-环境交互作用背后的生物学机制。
