整合全基因组测序的神经遗传专科门诊分子诊断：患者群体特征、诊断率与精准治疗现状

《Acta Neurologica Scandinavica》：Molecular Diagnosis in a Specialised Neurogenetic Clinic With Access to Whole-Genome Sequencing

针对罕见神经遗传病诊断困难、管理复杂的问题，研究人员在国立神经病学和神经外科医院（NHNN）的神经遗传专科门诊开展了一项回顾性研究，该门诊整合了全基因组测序（WGS）技术。研究发现，在受影响的家庭中，分子诊断率达59.1%，近15%患者需要多系统监测，但仅有少数患者获得精准治疗。研究强调专科门诊在协调多学科诊疗中的关键作用，并为迎接新兴基因疗法奠定基础。

　　

在医学领域，罕见病虽“罕见”，但患者总数庞大，全球约有3亿人受累。这类疾病常常累及神经系统，病因复杂，诊断之路往往漫长而曲折，导致患者无法获得及时、有效的管理。传统的诊断模式在面对数以千计的可能致病基因时，显得力不从心。与此同时，随着下一代测序等技术的飞速发展，基因发现的速度大大加快，为精准诊断带来了曙光。在此背景下，整合了全基因组测序等先进技术的多学科神经遗传专科门诊，应运而生，旨在为这类患者提供一条从临床评估到基因诊断，再到长期管理的“一站式”路径。那么，这种新型诊疗模式的实际运行效果如何？它能解决多少患者的诊断难题？又能在多大程度上推动精准治疗？为了回答这些问题，来自英国国立神经病学和神经外科医院（National Hospital for Neurology and Neurosurgery, NHNN）的研究团队，对其神经遗传专科门诊的患者群体进行了一次全面的“体检”，相关研究成果发表在《Acta Neurologica Scandinavica》上。

研究人员开展这项回顾性研究，主要依赖于对现有临床数据的系统分析。他们回顾了2022年1月至4月期间，连续在NHNN神经遗传门诊就诊的208名患者的电子病历。研究核心在于提取并分析患者的表型（即主要临床症状，如痉挛性截瘫、共济失调等）、基因型、诊断方法（包括传统的单基因测试、基因芯片，以及基于全基因组测序的“虚拟”基因面板等）以及管理策略（如肿瘤监测、多学科转诊等）等关键信息。数据的统计分析以描述性为主，旨在勾勒出患者群体的全貌。

3. 结果

3.1. 分子诊断率

研究共纳入208名患者（平均年龄46.6岁），其中182名有临床症状，26名为预测性检测（即针对已知家族致病基因的健康亲属进行检测）。在有症状的患者中，59.3%（108/182）获得了分子诊断。以家庭为单位计算，诊断率为59.1%（107/181）。在已确诊的病例中，最常见的表型是遗传性痉挛性截瘫（HSP，占25%）、共济失调（21.3%）、肿瘤/血管畸形/脑钙化综合征（18.5%）以及神经肌肉疾病（17.6%）。分子诊断率在不同表型间存在差异，其中肿瘤/血管畸形/脑钙化综合征的诊断率最高，达80%，而遗传性痉挛性截瘫和共济失调的诊断率分别为52.9%和57.5%。家族性病例的诊断率（77.7%）显著高于散发病例（44.1%）。在遗传模式上，显性遗传（包括新发变异）占68.5%，隐性遗传占27.8%。

3.2. 基因检测趋势

在排除了已知家族性变异的患者后，传统单基因检测技术（如桑格测序、MLPA、重复扩增PCR）在26.1%的有症状患者中确立了诊断。而基于全基因组测序（WGS）或外显子组测序面板的诊断比例占22.3%。值得注意的是，自2016年引入WGS以来，在已获得基因诊断的患者中，有29.6%是通过WGS面板确诊的。此外，73%的未确诊患者（54/74）也已接受过WGS，这为未来的研究性再分析提供了机会。

3.3. 疾病监测与治疗

该门诊的一个重要功能是协调多系统疾病监测。近15%的患者需要针对肿瘤、心脏问题等进行跨专科监测。然而，在治疗方面，尽管许多患者接受了针对症状（如痉挛、癫痫）的姑息治疗，但仅有一名因ADCK3基因纯合变异导致的辅酶Q₁₀缺乏症患者，通过补充辅酶Q₁₀获得了针对病因的精准治疗，其肌阵挛和共济失调症状显著改善。研究期间有四名患者去世，其中三人年龄在40岁以下，凸显了对于严重神经遗传病开发有效疗法的迫切性。

4. 讨论与结论

本研究揭示了NHNN“通用型”神经遗传门诊所服务的患者群体具有高度多样性。尽管获得了先进的基因组检测途径，仍有相当一部分患者（约40%）未能获得分子诊断，这指明了未来研究方向。门诊在协调多系统监测、提供遗传咨询、家庭规划及长期照护方面发挥着核心作用。一个准确的分子诊断不仅能终止“诊断奥德赛”、为家庭提供明确的遗传风险评估，更是连接新兴靶向疗法的桥梁。

尽管目前精准治疗的应用仍极为有限（本研究队列中仅一例），但针对脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良症等疾病的基因疗法和反义寡核苷酸（ASO）疗法的成功，预示着神经遗传病治疗领域正在快速变革。本研究中三名年轻患者的早逝，进一步强调了加速治疗转化的紧迫性。未来，随着全基因组测序数据的积累和人工智能（AI）在基因组解读中的应用，神经遗传门诊可能演变为一个整合复杂遗传风险预测、促进精准预防和治疗的平台。

总之，这项研究证实了整合全基因组测序的多学科神经遗传专科门诊，能够为高度异质性的患者群体提供高效的分子诊断（诊断率近60%），并在协调综合管理方面具有不可替代的价值。确保患者获得准确的基因分型，将是他们未来从不断涌现的基因治疗突破中获益的关键前提。