《Cell Death Discovery》：Regulation of lipid droplets accumulation by the Hippo–YAP/COX2 signaling pathway in neomycin-induced ototoxicity
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为探索新霉素耳毒性中脂代谢的作用与机制，研究人员开展了关于Hippo–YAP/COX2信号通路调控脂滴（LD）积累的主题研究。结果表明，新霉素暴露会破坏听觉系统中的脂代谢，导致毛细胞（HC）损伤和LD异常积累，其关键机制是YAP表达下调及其对下游靶点COX2的调控。该研究为感音神经性耳聋的临床治疗提供了新的视角和途径。
在听觉的世界里，毛细胞（Hair Cell, HC）是我们感知声音的精密“传感器”。然而，这些脆弱的细胞常常面临威胁，其中就包括一些常用抗生素的耳毒性副作用。新霉素（neomycin）便是一种典型的氨基糖苷类抗生素，虽然能有效对抗细菌感染，却可能对听力造成不可逆的损伤，导致感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss）。尽管其毒性已被认知，但新霉素具体如何“摧毁”毛细胞，其背后的分子“剧本”却仍有大量空白。近年来，脂质代谢（lipid metabolism）——这个维持细胞内能量平衡、信号传递和膜重塑的核心生物学过程——在多种疾病中的作用日益凸显。脂滴（Lipid Droplet, LD）作为细胞内脂质储存和代谢的关键细胞器，其动态平衡对细胞健康至关重要。那么，在新霉素的攻击下，听觉系统内的脂质代谢是否会被打乱？脂滴的异常堆积是否会成为压垮毛细胞的“最后一根稻草”？这其中的信号传导通路又是怎样的？解开这些谜团，不仅能为药物性耳聋的机制补上关键一环，也可能为保护听力、开发新疗法找到全新的突破口。
研究人员在《Cell Death Discovery》上发表的研究，正是为了回答这些问题。他们综合运用了体内（in vivo）和体外（in vitro）实验模型来模拟新霉素诱导的耳毒性。关键技术方法包括：利用新霉素处理构建耳毒性损伤模型（包括体内动物模型和体外培养的毛细胞），通过基因操作（如过表达Yap）来研究特定基因的功能，以及进行生物信息学交叉分析（对Yap相关基因和脂代谢相关基因进行交叉分析）以筛选下游关键靶点。
新霉素暴露破坏听觉系统脂代谢并导致毛细胞损伤和脂滴异常积累
研究人员首先发现，新霉素暴露会破坏听觉系统中的脂质代谢。进一步的观察表明，新霉素诱导的毛细胞损伤伴随着脂滴的异常积累。这提示脂滴代谢紊乱可能是新霉素耳毒性的一个重要病理特征。
YAP表达下调是导致脂滴异常积累的关键因素
为了探究机制，研究人员将目光投向了Hippo信号通路的关键效应因子YAP。结果表明，在新霉素诱导的损伤中，YAP的表达水平降低。这一发现将YAP与观察到的脂代谢异常联系了起来。
过表达Yap可减少脂滴异常积累并减轻毛细胞损伤
为了验证YAP的功能，研究团队在体内和体外实验中进行了Yap的过表达。结果证实，恢复YAP的表达水平能够有效减少异常的脂滴积累，并减轻新霉素对毛细胞造成的损伤。这直接证明了YAP在保护毛细胞、维持脂代谢平衡中起着关键作用。
交叉分析鉴定出COX2是Yap调控脂滴积累和毛细胞损伤的下游关键靶点
YAP如何调控脂滴代谢？通过交叉分析Yap相关基因和脂代谢相关基因，研究人员鉴定出环氧合酶2（Cyclooxygenase-2, Cox2）是一个关键的下游靶点。后续实验证实，Cox2参与了YAP调控的脂滴积累和毛细胞损伤过程，从而阐明了YAP/COX2这条信号轴的核心地位。
该研究的结论清晰地阐明了一条新霉素诱发耳毒性的新机制：新霉素通过抑制Hippo通路效应因子YAP的表达，进而影响其下游靶点COX2，最终导致听觉毛细胞内脂滴代谢紊乱和异常积累，从而引发毛细胞损伤和听力丧失。这项工作的意义在于，它首次为脂质代谢在新霉素诱导的听力损失中的作用提供了明确证据，并详细阐明了Yap/Cox2信号通路在这一过程中的核心调控机制。这些发现不仅深化了对药物性耳聋病理机制的理解，更重要的是，YAP和COX2作为潜在的干预靶点，为临床治疗感音神经性耳聋提供了全新的视角和可能的途径。
