《Communications Medicine》：Cannabis consumption is associated with altered steroid metabolism in young men
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本研究针对大麻使用对男性内分泌功能影响尚存争议的问题，通过LC-MS/MS对94名瑞士青年男性进行扩展类固醇谱分析。结果表明，大麻使用者血清中的睾酮(T)、双氢睾酮(DHT)等性腺源雄激素显著升高，而肾上腺源C11-氧雄激素无变化；同时发现两种孕酮代谢物(11β-OHP4和5β-DHP4)显著升高，且5β-DHP4与大麻使用强度呈剂量依赖。这些发现提示大麻可能特异性干扰性腺类固醇合成，为理解其生殖内分泌效应提供了新视角。
随着娱乐用和医用大麻在全球多地的合法化，评估其对公共健康的潜在影响日益迫切。其中，大麻对男性生殖系统的影响备受关注，但长期以来存在争议。特别是关于大麻是否会改变男性关键生殖激素——如睾酮(Testosterone, T)的水平，早期的研究结论不一，有的甚至相互矛盾。尽管一些研究报道了大麻使用者的精子数量、浓度和活力下降，但其背后的激素机制仍不清晰。许多研究局限于小样本、依赖自我报告、或仅关注睾酮单一指标，缺乏全面、精准的内分泌全景图。为了厘清大麻与男性内分泌功能的确切关联，一项基于瑞士年轻男性队列的深入研究应运而生。
这项研究发表于《Communications Medicine》，旨在通过先进的扩展类固醇谱分析技术，系统揭示大麻消费对年轻男性体内多种类固醇激素水平的影响。
研究人员采用了液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)这一关键技术，对来自94名18-23岁瑞士男性的血清样本进行了分析。其中47人为经生物标志物确认的大麻使用者，47人为匹配的对照组。该方法覆盖了171种类固醇目标物，最终可靠地定量或半定量分析了70种内源性类固醇，包括雄激素、孕激素、皮质激素等多个亚类。此外，研究还利用了大麻使用生物标志物（THC及其代谢物THC-COOH）的浓度数据，并将使用者进一步分为慢性和偶尔使用亚组进行深入分析。
研究结果
大麻使用者体内生物活性雄激素浓度显著更高
通过绝对定量发现，大麻使用者血清中的雄烯二酮(Androstenedione, A4)和睾酮(T)浓度显著高于非使用者。在扩展类固醇谱中，活性最强的雄激素——5α-双氢睾酮(Dihydrotestosterone, DHT)的水平也显著升高。这表明大麻使用与男性性腺来源的主要生物活性雄激素整体升高相关。
肾上腺雄激素合成不受大麻消费影响
多元统计分析（正交偏最小二乘判别分析，OPLS-DA）进一步确认了T、A4和DHT在大麻使用者中升高。然而，所有C11-氧雄激素（如11β-羟基睾酮、11-酮睾酮）在两组间均无显著差异。由于C11-氧雄激素主要来源于肾上腺，而A4、T和DHT主要来源于睾丸，这一模式提示大麻可能特异性影响性腺的雄激素合成，而不影响肾上腺或外周合成途径。
两种孕酮代谢物与大麻消费密切相关
分析发现，两种孕酮代谢物——5β-双氢孕酮(5β-DHP4)和11β-羟基孕酮(11β-OHP4)在大麻使用者血清中显著且大幅度升高。它们对区分使用者与非使用者的统计模型贡献度最高。当根据THC-COOH水平将使用者分为慢性和偶尔两组时，5β-DHP4在慢性使用者中进一步显著升高，显示出剂量依赖关系；而11β-OHP4在两组间无显著差异，提示其可能作为一般暴露的生物标志物。
大麻素水平揭示与类固醇组变化的剂量依赖性关联
在仅包含大麻使用者的分析中，血清THC和THC-COOH浓度与三种主要性腺雄激素（A4、DHT、T）的水平呈正相关，但与C11-氧雄激素无关或呈负相关。这强化了大麻暴露特异性改变性腺类固醇合成的假设。
研究结论与讨论
本研究的核心发现是，在年轻男性中，大麻使用与血清中主要的性腺源雄激素（A4、T、DHT）水平升高相关，而肾上腺源雄激素不受影响。同时，两种孕酮代谢物（11β-OHP4和5β-DHP4）被鉴定为潜在的大麻暴露生物标志物，其中5β-DHP4还与使用强度相关。
这些发现具有重要意义。首先，它们为“大麻使用与男性睾酮水平升高相关”这一日益增多的证据提供了有力支持，挑战了早期关于大麻抑制睾酮的报告。其次，通过扩展类固醇谱分析，研究将这种激素变化精准地定位在性腺（睾丸）合成途径，而非肾上腺途径，为了解大麻干扰内分泌的具体位点提供了关键线索。可能的机制包括植物大麻素通过睾丸间质细胞上的CB1受体直接影响性腺类固醇合成，或干扰下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的稳态，但本研究未发现促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的显著变化，使得精确机制仍需进一步探索。
此外，孕酮代谢物的显著变化提示大麻可能影响对男性生殖功能也至关重要的孕酮代谢途径。研究鉴定出的5β-DHP4和11β-OHP4作为潜在生物标志物，为客观评估大麻暴露及其强度提供了新的生化指标。
总之，这项研究通过高精度的扩展类固醇组学分析，揭示了大麻消费与青年男性特异性类固醇代谢改变之间的清晰关联，突出了性腺激素合成途径的针对性干扰。这些发现深化了对大麻生殖内分泌效应的理解，强调了全面激素分析在环境健康研究中的价值，并为后续探讨这些激素变化与男性生殖健康（如精子质量）的关联奠定了重要基础。
