综述：利用TH9细胞抗癌功能的新疗法策略

《Seminars in Immunology》：Novel therapeutic strategies leveraging TH9 cell anticancer functions

T_H9细胞通过IL-9等效应因子及代谢重编程等机制参与抗肿瘤免疫，其分化受IL-1β、IRF1调控，在肿瘤微环境中通过调控免疫细胞发挥协同作用，为联合免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法提供新策略。

　　

Jiazhi Xu | Souleymane Abdoul-Azize | Lionel Apetoh

美国印第安纳大学医学院微生物学与免疫学系，印第安纳波利斯，印第安纳州

摘要

T_H9细胞是一类独特的CD4⁺辅助T细胞亚群，其特征是产生IL-9。这类细胞在癌症免疫学中扮演着关键角色。最初，人们因为它们在针对黑色素瘤的过继细胞转移中的强大抗肿瘤活性而认识到它们的重要性；最近的研究揭示了它们更为复杂且依赖于具体情境的作用机制——T_H9细胞通过多种途径支持抗肿瘤免疫。本文综述了T_H9细胞在癌症中的作用，强调了它们对肿瘤微环境信号（如缺氧、代谢变化以及与基质细胞和髓系细胞的相互作用）的响应能力。我们还介绍了利用T_H9细胞抗癌功能的新疗法策略，包括过继转移、细胞因子工程和代谢重编程，并探讨了将这些策略整合到现有免疫治疗（如免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法）中的潜力。理解驱动T_H9细胞介导的免疫机制对于确认其在下一代免疫治疗策略中的重要性至关重要。

章节摘录

T_H9细胞作为独特CD4 T细胞亚群的兴起

T辅助（T_H）细胞亚群是在特定细胞因子环境的刺激下从幼稚CD4⁺ T细胞分化而来的。在这些亚群中，T_H9细胞因其产生白细胞介素-9（IL-9）以及低表达转录因子Foxp3而受到关注。Schmitt等人首次描述了活化的小鼠T细胞分泌IL-9的现象，并随后确定了促进IL-9产生T_H细胞分化的细胞因子。

驱动T_H9细胞分化的分子信号概述

T_H9细胞的特点是大量分泌白细胞介素-9（IL-9），这种细胞因子的表达受到细胞外信号和转录因子的严格调控。虽然最初认为PU.1是负责T_H9细胞分泌IL-9的关键转录因子[5]，但后续研究发现了其他重要的调控因子。T_H9细胞的分化过程受到多种因素的共同影响。

越来越多的证据表明T_H9细胞的抗肿瘤功能

近年来，越来越多的证据表明T_H9细胞具有强大的抗肿瘤免疫反应能力，并能抑制肿瘤进展。已在多种恶性肿瘤（包括黑色素瘤、肺腺癌、结直肠癌和乳腺癌）中证实了这些细胞的功能性作用[20], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56]（表1）。

IL-9的抗肿瘤作用首次被证实

T_H9细胞产生的效应细胞因子及其对癌症治疗的影响

Lu等人和Purwar等人首次报道了IL-9作为抗肿瘤免疫中的效应细胞因子[9], [20]。他们的研究表明，中和IL-9会促进黑色素瘤的生长，而过继转移抗原特异性T_H9细胞可以阻止肿瘤生长。其他研究团队也进一步验证了T_H9细胞的抗癌效果[10], [21], [36], [51], [62]。因此，IL-9是介导T_H9细胞功能的关键效应细胞因子。IL-21也被发现是另一种效应细胞因子。

T_H9细胞在缺氧条件下的强大作用

肿瘤微环境的概念源于Stephen Paget在1889年提出的“种子与土壤”假说，该假说认为肿瘤转移依赖于肿瘤细胞与宿主环境的相互作用[66]。基于这一理论，当前的研究将肿瘤微环境定义为由基质细胞、血管和免疫成分组成的动态网络，这些成分对肿瘤的发生、进展和治疗反应起着关键调控作用[67], [68], [69]。

细胞因子和共刺激信号促进T_H9细胞分化的作用

越来越多的证据表明，调节细胞因子信号可以增强T_H9细胞的分化及其抗肿瘤潜力。其中，IL-1β通过诱导IRF1的表达来显著增强其抗肿瘤活性，IRF1直接结合Il9和Il21的启动子，从而促进IL-9和IL-21的分泌[10]。IRF1的过表达进一步放大了这些效应，证实了它在T_H9细胞抗肿瘤功能中的关键作用。Xue等人的研究也提供了相关证据。

结论与未来展望

免疫检查点阻断（尤其是抗PD-1/PD-L1疗法）的临床成功凸显了利用内源性抗肿瘤免疫的治疗潜力[114], [115]。在这一背景下，T_H9细胞作为一种高效的CD4⁺ T细胞亚群脱颖而出，其抗肿瘤活性优于T_H1和T_H17细胞[20], [21], [36]。其疗效依赖于多种非冗余的机制，涉及先天免疫、适应性免疫和内在效应途径。IL-9在这些过程中发挥了重要作用。

作者声明

J.X.和S.A.A.负责撰写综述并制作图表。L.A.负责编辑全文。

作者贡献声明

Lionel Apetoh：撰写与编辑、验证、概念构思。 Souleymane Abdoul-Azize：撰写初稿、概念构思。 Jiazhi Xu：撰写初稿、概念构思。

资助

本研究部分得到了印第安纳大学Melvin分校Brown免疫治疗中心和Bren Simon综合癌症中心的支持。

利益冲突声明

L.A.是Brenus-Pharma的顾问。此外，L.A还为罗氏（Roche）、默克（Merck）、布里斯托尔-迈尔斯斯奎布（Bristol-Myers Squibb）和Orega Biotech公司提供咨询服务，并曾获得赛诺菲（Sanofi）的研究资助。其他作者不存在利益冲突。