《npj Breast Cancer》：Acute circulating tumor DNA dynamics during and after systemic therapy initiation for advanced triple-negative breast cancer
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为解决治疗初期循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化不明确的问题，研究人员以晚期三阴性乳腺癌患者为对象，开展了一项关于治疗初期ctDNA肿瘤分数（TF）动态的观察性研究。结果显示，紫杉醇单药在给药后6小时即能显著降低TF，而治疗初期并未观察到ctDNA的急性激增。该研究为ctDNA作为早期疗效监测指标提供了新依据。
在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗战场上，医生们总是迫切希望知道：治疗是否起效了？传统的影像学评估往往需要数周甚至数月才能给出答案，等待的过程充满了不确定性。而循环肿瘤DNA（ctDNA），这种从肿瘤细胞释放到血液中的“分子信使”，被认为可能是洞察肿瘤实时动态的窗口。既往研究表明，治疗过程中的ctDNA“肿瘤分数”（TF）变化可能与长期疗效相关，但对于治疗开始后即刻，甚至是几小时内ctDNA会发生什么变化，我们却知之甚少。是否存在一个短暂的、指示肿瘤细胞死亡的ctDNA“激增”峰？抑或是治疗药物能够迅速“清剿”血液中的ctDNA，使其快速下降？这些问题，对于理解治疗的早期生物学效应、开发实时监测工具至关重要，却一直笼罩在迷雾之中。为了拨开这层迷雾，一支研究团队将目光聚焦于治疗开始后的“急性期”，开展了一项探索性研究，并将成果发表于《npj Breast Cancer》。
为了探索治疗初期ctDNA的动态，研究人员依托一项单臂临床试验开展研究。该试验入组了晚期三阴性乳腺癌患者，给予奥那司匹（onalespib，一种HSP90抑制剂）联合紫杉醇（paclitaxel）的治疗方案。研究设计巧妙地在治疗开始前后的多个关键时间点采集患者血浆样本，包括奥那司匹首次输注前（基线）、输注后6及24小时，紫杉醇首次输注后6及24小时，以及联合治疗开始后第8天（D8）和第9天（D9）等。从14名患者共收集了313份血浆样本。对这些样本，研究团队采用了浅层全基因组测序（sWGS）技术，这是一种高效、经济的液体活检方法，能够通过对血浆DNA进行低深度全基因组测序，来推算ctDNA占总cfDNA的比例，即肿瘤分数（TF）。通过对这些高密度时间点样本的TF进行分析，研究者得以描绘治疗开始后分钟到小时级别的ctDNA动态变化曲线。
研究结果
1. 紫杉醇单药可在给药后6小时内迅速降低ctDNA肿瘤分数
对单个治疗药物急性效应的分析发现，从紫杉醇输注前到输注后6小时，患者血液中的ctDNA TF出现了统计学上的显著下降。相比之下，在奥那司匹单药输注后的相同时间窗内，或是在奥那司匹与紫杉醇联合给药后的6小时内，均未观察到TF的显著变化。
2. 治疗初期未观察到ctDNA的急性“激增”现象
一个备受关注的问题是，化疗导致肿瘤细胞死亡后，是否会立即释放大量DNA入血，形成一个可检测到的ctDNA峰值。本研究对此给出了明确的否定答案。数据分析表明，在奥那司匹、紫杉醇或两药联合输注后的几分钟至24小时内，均未出现ctDNA TF的激增现象。尽管在整个第一治疗周期内，TF呈现出整体下降的趋势，但这种下降是渐进的，而非爆发式的。
3. 治疗开始后一周，ctDNA肿瘤分数显著降低
从更宏观的治疗早期时间尺度来看，从治疗开始前（基线）到联合治疗开始后第9天（D9），ctDNA TF出现了非常显著的下降，中位TF从16%降至6.5%。这提示，尽管没有急性激增，但有效的治疗能在相对短的时间内（约一周）显著降低血液中的肿瘤DNA负荷。
结论与讨论
这项研究首次详细描绘了晚期三阴性乳腺癌患者在系统治疗启动初期，ctDNA TF在小时到天级别的动态变化图谱。其核心结论挑战了一个潜在的假设：即有效的化疗会立即导致大量肿瘤细胞死亡并引起ctDNA的急性激增。本研究的发现相反，提示紫杉醇等药物可能通过影响ctDNA的释放或清除机制，在给药后数小时内就使血液中的ctDNA水平开始下降。
研究的意义是多方面的。首先，它揭示了ctDNA对治疗的反应模式可能比预想的更为迅速和直接，为开发基于ctDNA的“早期疗效快速评估”工具提供了理论依据。例如，治疗后短期内（如24小时内）的ctDNA下降，或许能比传统的肿瘤标志物或影像学更早地提示药物活性。其次，研究证实了在治疗初期进行高密度血样采集和检测的可行性，为未来设计类似的动态监测研究提供了方法学参考。最后，不同药物（紫杉醇 vs. HSP90抑制剂）在诱导ctDNA急性变化上的差异，也暗示了ctDNA动态可能具有药物特异性，或许能反映不同药物的作用机制。
当然，本研究作为一项探索性研究，样本量有限，其结论需要在更大规模的前瞻性研究中得到验证。未来，整合ctDNA急性动态变化与患者长期生存结局的研究，将有助于判断这种早期分子反应能否最终转化为预测预后的有力指标。总之，这项研究如同一次对肿瘤治疗“黎明时刻”的精细窥探，打开了利用超早期ctDNA动态监测来优化癌症精准治疗的新视野。
