《npj Parkinson's Disease》：Regional gene expression and brain atrophy in dementia with Lewy bodies: an imaging transcriptomics study
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本文聚焦路易体痴呆(DLB)患者脑萎缩的局部脆弱性机制尚不明确的问题，研究团队通过影像转录组学方法，首次探讨了与α-突触核蛋白(α-synuclein)、β-淀粉样蛋白(beta-amyloid)和tau蛋白病理相关的12个基因的规范性表达模式是否能够预测DLB的区域性脑萎缩。研究发现，在较同质的Mayo Clinic亚队列中，APP、BIN1、GBA、MAPT、PINK1、SNCA和TMEM175等基因的表达可显著预测萎缩，随机森林模型进一步提示GBA、LRP1和PINK1是关键预测因子。该结果表明，规范性基因表达部分解释了DLB的局部脑萎缩模式，强调了共病理在多因素神经退行过程中的重要性，为理解疾病机制和寻找潜在治疗靶点提供了新视角。
在大脑的复杂世界里，神经退行性疾病如同悄然入侵的“破坏者”，其中，路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies, DLB)是一种常见的神经退行性疾病，其典型病理特征为错误折叠的α-突触核蛋白(α-synuclein)聚集形成路易体(Lewy bodies)。患者常出现认知波动、视幻觉、帕金森症和快速眼动睡眠行为障碍等核心症状。尽管研究已发现DLB患者存在广泛的脑灰质萎缩，但大脑不同区域为何对萎缩表现出不同的“脆弱性”，其背后的决定因素仍是一个谜。与此同时，大量DLB患者常同时伴有β-淀粉样蛋白(beta-amyloid)和磷酸化tau蛋白(p-tau)的共病理，这些复杂的病理交织如何影响大脑结构的变化，也亟待深入探索。在此背景下，一个国际研究团队开展了一项影像转录组学(imaging transcriptomics)研究，旨在揭示规范性基因表达模式与DLB区域性脑萎缩之间的关联。这项研究发表在《npj Parkinson's Disease》期刊，为理解DLB的发病机制提供了新的遗传学视角。
为了开展研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：研究纳入了来自三个欧洲中心和美国Mayo Clinic的164名DLB患者及164名年龄、性别匹配的健康对照。利用T1加权磁共振成像(MRI)获取大脑结构影像，通过基于Mayo Clinic成人生命周期模板(MCALT)的解剖分割，量化了58个左半球脑区的灰质体积，并计算了相对于健康对照的萎缩w分数。规范性基因表达数据来源于艾伦人脑图谱(Allen Human Brain Atlas)，提取了与α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和tau病理相关的12个基因（APOE、APP、BIN1、GBA、LRP1、MAPT、PARK7、PINK1、PSEN1、PSEN2、SNCA、TMEM175）的区域表达值。统计分析包括采用线性回归评估单个基因表达与区域萎缩的关联，并使用随机森林回归评估多基因组合的预测能力，同时通过生成空间替代图校正了空间自相关的影响。
研究结果
队列特征
DLB患者与健康对照在年龄和性别上匹配。DLB患者受教育年限较短，简易精神状态检查(MMSE)得分较低。DLB患者中核心临床特征（很可能快速眼动睡眠行为障碍、帕金森症、视幻觉、认知波动）以及β-淀粉样蛋白/ tau生物标志物阳性（提示共病理）的患病率很高。
区域性灰质体积分数
与健康对照相比，所有164名DLB患者在大部分脑区均表现出弥漫性萎缩，涉及额叶、颞叶、顶叶、枕叶以及大部分皮层下、小脑和脑干区域。在Mayo Clinic亚队列以及伴有或不伴有A/T共病理的亚组中也观察到类似的区域性体积减少模式。
规范性区域基因表达
所选的12个基因显示出不同的规范性区域表达模式。例如，APOE在皮层下结构表达最高；APP、BIN1和GBA在皮质、皮层下和脑干区域表达较均匀；MAPT、PARK7、PSEN2和SNCA在皮质区域表达较高。
规范性基因表达与DLB区域性灰质体积的关联
- 1.
全队列分析：在校正空间自相关后，MAPT、PINK1和PSEN2的规范性表达可预测区域性萎缩，但三者均未通过多重检验校正。
- 2.
Mayo Clinic亚队列分析：APP、BIN1、GBA、MAPT、PINK1、SNCA和TMEM175的表达显著预测萎缩，且全部通过多重检验校正。这表明在更同质的样本中，与α-突触核蛋白和A/T共病理相关的多个基因的表达与萎缩模式有更强关联。
- 3.
随机森林回归分析（多基因组合预测）：
- •
全队列：全局模型未显著超过空间零模型阈值，但PARK7、PINK1和PSEN2的规范性表达重要性显著超过其零分布。
- •
Mayo Clinic亚队列：全局随机森林模型显著，可解释约25.5%的萎缩空间方差，其中GBA、LRP1和PINK1是最重要的预测因子。
讨论与结论
本研究首次在DLB中应用影像转录组学方法，揭示了规范性区域基因表达对大脑区域性萎缩脆弱性的贡献。研究发现，不仅涉及α-突触核蛋白合成与降解的基因（如GBA、PINK1、SNCA），与β-淀粉样蛋白和tau病理相关的基因（如APP、BIN1、MAPT）的表达也能预测DLB的萎缩模式。这强调了DLB的萎缩模式是多种病理途径共同作用的结果，特别是常见的A/T共病理可能加速并改变了萎缩的进程。
在方法学上，随机森林模型的结果补充了线性回归的发现，提示基因间的协同作用（多基因效应）对萎缩脆弱性有重要影响，例如PINK1在两种分析中均表现一致。然而，模型解释的方差比例也表明，区域性萎缩脆弱性还可能受其他因素（如脑连接、细胞组成等）调控。
研究的局限性包括使用了多中心数据、基于健康人脑的规范性基因表达数据可能无法完全反映DLB患者的实际表达情况、以及采用了区域水平而非个体水平的分析等。但尽管如此，该研究通过结合多中心大样本影像数据和权威脑基因表达图谱，为理解DLB的神经生物学机制提供了有力证据。
综上所述，这项研究证实了规范性基因表达谱部分决定了DLB大脑区域性萎缩的脆弱性。除了路易体病理相关基因外，与β-淀粉样蛋白和tau相关的基因也扮演重要角色。这一发现突出了共病理在DLB疾病进展中的重要性，不仅加深了对疾病机制的理解，也为未来开发针对特定病理通路或基因靶点的疾病修饰疗法提供了潜在方向。
