《Scientific Reports》：Breast tumor microbiome regulates anti-tumor immunity and T cell-associated metabolites
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乳腺肿瘤微生物组如何调控肿瘤免疫与代谢尚未阐明。本研究通过分析患者队列与小鼠模型，揭示乳腺肿瘤内特定菌属Staphylococcus与CD8+T细胞活性、KLR相关天然样T细胞程序及代谢物（如NADH）的关联，在TNBC中激活CD8+TILs并抑制肿瘤生长，为乳腺癌免疫治疗提供新靶点。
在乳腺癌研究领域，肿瘤微环境的复杂性一直是科学家们探索的焦点。除了肿瘤细胞和免疫细胞，近年来，肿瘤内部的微生物群落——即“肿瘤微生物组”，逐渐进入研究视野。这些数量稀少、却可能举足轻重的“微观居民”，被认为在肿瘤发生发展中扮演着角色，但它们如何与人体自身的免疫系统“对话”，又如何影响肿瘤内部的化学环境（代谢），仍然是一片亟待开垦的处女地。特别是在乳腺癌中，肿瘤内细菌与关键的抗肿瘤战士——CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）之间的具体关系，以及与之相伴的代谢变化，尚不清晰。厘清这些关系，对于理解乳腺癌免疫逃逸机制、寻找新的生物标志物和治疗靶点至关重要。为此，一项发表于《Scientific Reports》的研究深入探究了乳腺肿瘤微生物组、CD8+TILs和肿瘤代谢组之间的三角关系。
为开展此项研究，研究人员综合运用了多组学分析、生物信息学关联研究以及体内功能验证等关键技术方法。研究首先在两个独立的人类乳腺癌患者队列（一个46人探索队列和一个314人初治验证队列）中，对肿瘤组织进行了微生物16S rRNA基因测序、免疫细胞标志物分析（通过转录组或免疫组化）以及非靶向代谢组学检测，从而系统描绘微生物组成、免疫特征与代谢谱的关联网络。在此基础上，研究利用三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）小鼠模型，通过直接瘤内注射金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的方式，在体内验证特定细菌对肿瘤生长、局部免疫应答及关键代谢物的直接影响。
微生物组与CD8+T细胞的关联
在46例乳腺癌患者的肿瘤样本中，研究人员发现，在所有检测到的细菌属中，只有葡萄球菌属（Staphylococcus）的瘤内丰度与细胞毒性CD8+T细胞的标志物呈显著正相关。不仅如此，Staphylococcus的存在还与一组天然样T细胞（innate-like T cell）的特征基因签名（signature）密切相关，这组特征涉及多个杀伤细胞凝集素样受体（Killer cell Lectin-like Receptor, KLR）家族成员。
与CD8+TILs相关的代谢物
通过代谢组学分析，研究鉴定出多个与CD8+TILs水平显著相关的代谢物。其中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, NADH）、γ-谷氨酰色氨酸和γ-谷氨酰谷氨酸这三种代谢物在Staphylococcus阳性与阴性的肿瘤之间存在显著差异，提示微生物可能通过调节特定代谢通路来影响免疫微环境。
在三阴性乳腺癌中的特异性验证
为了验证上述发现的普适性，研究在一个更大的、包含314名初治乳腺癌患者的独立队列中进行了分析。结果证实，瘤内Staphylococcus的存在、增强的CD8+T细胞活性以及KLR相关的天然样T细胞程序这三者之间的关联，特异性存在于三阴性乳腺癌（TNBC）亚型中，而非其他乳腺癌亚型。
体内功能验证
为了确立因果关系，研究者在TNBC小鼠模型中进行了功能实验。直接向肿瘤内注射金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）后，可以观察到瘤内NAD相关代谢物（包括NADH）的耗竭，同时有效抑制了肿瘤的生长。进一步的机制研究表明，这种抑瘤效应依赖于CD8+TILs的激活。
研究结论与讨论
综上所述，本研究系统性地揭示了乳腺肿瘤内低生物量细菌与局部抗肿瘤免疫之间的功能联系。研究发现并验证了葡萄球菌属（Staphylococcus）是乳腺肿瘤微环境中一个独特的免疫调节菌属，其存在与更强的CD8+T细胞活性、特定的天然样T细胞表型以及差异化的肿瘤代谢谱相关，且这种关联在侵袭性较强的三阴性乳腺癌中具有特异性。更重要的是，体内实验证明，直接引入Staphylococcus aureus可以通过激活CD8+TILs和耗竭瘤内NAD代谢物来抑制TNBC肿瘤生长。
这项研究的意义在于，它将肿瘤微生物组从相关性的观察推进到了功能性的阐释，为理解乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌的免疫微环境调控提供了全新视角。研究结果指出，瘤内Staphylococcus及其相关的TIL代谢物（如NADH）有望成为预测免疫治疗响应的新型生物标志物。更重要的是，靶向肿瘤微生物组或相关代谢通路，可能为开发新的乳腺癌免疫治疗策略开辟道路，例如通过调节特定菌群或代谢物来“加热”肿瘤微环境，增强现有免疫疗法的疗效。该研究不仅深化了对“肿瘤-微生物-免疫”互作网络的认识，也为未来的转化医学研究提供了重要的理论依据和潜在靶点。
