《Scientific Reports》：SLC30A10 downregulation is associated with cGAS-STING pathway activation in colorectal tubular adenoma
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本文聚焦于结直肠管状腺瘤（TA）的蛋白组学特征及发病机制。研究人员采用配对样本，通过DIA蛋白组学、免疫组化/免疫荧光和ICP-MS等技术，系统探究了SLC30A10表达下调、组织锰（Mn）含量上升与cGAS-STING信号通路异常激活之间的关联。研究发现TA组织中存在SLC30A10下调和锰积累，并伴随cGAS、STING、p-IRF3、ISG15等通路关键分子上调和β-catenin核转位，揭示了锰稳态失衡可能通过激活cGAS-STING通路参与腺瘤发生的新机制，为结直肠癌前病变的干预提供了潜在新靶点。
结直肠癌是全球范围内高发且致命的恶性肿瘤之一，而结直肠管状腺瘤（Tubular Adenoma, TA）是其最为常见的癌前病变形式。理解腺瘤如何一步步发展为癌症，是拦截癌症发生、实现早期防治的关键。尽管已知Wnt/β-catenin等经典信号通路在驱动细胞异常增殖中扮演核心角色，但驱动这些通路异常激活的更深层、更初始的诱因仍不甚明了。近年来，一种名为cGAS-STING的先天免疫信号通路在肿瘤发生中的作用逐渐受到关注。它本是我们细胞防御病毒入侵的“哨兵”，但某些情况下，它也可能被异常激活，反而“助推”肿瘤的生长。那么，在结直肠腺瘤这个癌变“前哨站”里，cGAS-STING通路是否已被悄然启动？又是谁按下了这个启动按钮？这成了摆在研究人员面前一个亟待解答的谜题。
与此同时，另一个看似不相关的领域——金属离子稳态，也进入了科学家的视野。锰（Mn）是人体必需的微量元素，但其水平必须被精密调控，过多或过少都会损害健康。负责将锰泵出细胞的“搬运工”之一，是一个叫做SLC30A10的转运蛋白。有趣的是，在包括结直肠癌在内的多种癌症中，SLC30A10的表达常常是降低的，这暗示细胞内可能出现锰的“囤积”。这种金属离子的异常累积，是否正是触发cGAS-STING等致癌通路的那颗“石子”呢？遗憾的是，在结直肠癌的“前奏”——管状腺瘤阶段，SLC30A10的表达状态、组织锰水平及其与cGAS-STING通路的潜在串扰，仍是一片未被充分探索的领域。为了填补这一知识空白，并探寻腺瘤发生的新机制，一项聚焦于SLC30A10、锰稳态与cGAS-STING通路关联的研究应运而生，其成果已发表于《Scientific Reports》期刊。
为了系统回答上述问题，研究团队设计了一项严谨的自身对照研究。他们收集了15例结直肠管状腺瘤（TA）患者的配对组织样本，包括腺瘤组织及其相邻的正常黏膜（NM）。研究综合运用了多项关键技术：首先，采用数据非依赖性采集（Data-Independent Acquisition, DIA）蛋白质组学技术对TA和NM组织进行全景式蛋白表达谱分析，以筛选差异表达蛋白并进行生物信息学功能富集。其次，利用免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）技术在蛋白原位水平验证关键分子的表达变化，检测靶点包括SLC30A10、cGAS、STING、磷酸化的干扰素调节因子3（p-IRF3）、干扰素刺激基因15（ISG15）以及β-catenin。再者，通过免疫荧光双染技术观察p-IRF3与β-catenin在细胞内的共定位情况。最后，运用高灵敏度的诱导耦合等离子体质谱（Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry, ICP-MS）精确测定组织中的锰元素含量。
DIA蛋白组学揭示TA组织的蛋白表达谱与功能异常
通过对15对TA与NM组织的DIA蛋白组学分析，研究人员成功绘制了腺瘤阶段的蛋白表达图谱。分析显示，与正常黏膜相比，TA组织中存在大量差异表达蛋白。尤其引人注目的是，锰转运蛋白SLC30A10在TA组织中的表达显著下调。进一步的基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析表明，这些差异蛋白显著富集于细胞信号转导、代谢重编程以及氮代谢等生物学过程和通路中。这提示在腺瘤发生早期，细胞不仅出现了增殖信号的异常，其基本的物质与能量代谢也已发生重塑。
SLC30A10下调伴随TA组织中锰含量异常升高
蛋白质组学的发现首先在组织水平得到了验证。免疫组化结果确认，与NM组织相比，TA组织中SLC30A10蛋白的表达水平确实明显降低。那么，负责输出锰的“搬运工”减少了，细胞内的锰会不会随之增多？ICP-MS检测给出了肯定的答案：TA组织中的锰含量相较于配对的正常黏膜组织显著升高。这一结果将SLC30A10的下调与组织锰积累直接联系了起来，证实了在结直肠管状腺瘤阶段已存在锰稳态的失衡。
cGAS-STING通路在TA组织中异常激活
接下来，研究聚焦于cGAS-STING通路的状态。免疫组化检测发现，与NM组织相比，TA组织中通路的关键传感器cGAS及其下游接头蛋白STING的表达均上调。更重要的是，通路激活的关键标志——其下游转录因子IRF3的磷酸化形式（p-IRF3），以及由该通路诱导产生的效应分子ISG15，在TA组织中的表达也显著增强。这些结果一致表明，在结直肠管状腺瘤中，cGAS-STING信号通路已被激活。
TA组织中β-catenin表达上调并与活化的p-IRF3在细胞核内共定位
除了先天免疫通路，研究也关注了经典的致癌通路Wnt/β-catenin。免疫组化显示，TA组织中β-catenin的表达同样上调。更有趣的发现来自免疫荧光双染色：在TA细胞中，不仅p-IRF3的核信号增强，而且活化的p-IRF3与β-catenin在细胞核内存在明显的共定位。这提示，在腺瘤细胞中，被激活的cGAS-STING通路（通过p-IRF3）可能与Wnt/β-catenin通路发生了交汇与对话，这种核内的相互作用可能共同调控着驱动腺瘤发展的基因表达程序。
本研究通过多组学技术与分子病理学方法相结合，系统揭示了结直肠管状腺瘤发生中的一种新机制。核心结论是：在结直肠管状腺瘤阶段，锰转运蛋白SLC30A10的表达下调，导致组织内锰元素积累；这种锰稳态的失衡可能与cGAS-STING先天免疫信号通路的异常激活相关联。该通路的关键分子cGAS、STING、p-IRF3及效应分子ISG15在腺瘤中均上调。同时，研究观察到活化的p-IRF3与致癌蛋白β-catenin在细胞核内共定位，提示cGAS-STING通路的激活可能与经典的Wnt/β-catenin通路存在交互作用，共同推动腺瘤的进展。
这项研究的意义在于，它将金属离子稳态（锰）、先天免疫信号（cGAS-STING）和经典致癌通路（Wnt/β-catenin）在结直肠癌前病变这一早期事件中联系了起来，提出了“SLC30A10下调→锰积累→cGAS-STING通路激活→与β-catenin互作→促进腺瘤发生”的潜在新轴线。这不仅加深了对结直肠腺瘤发病分子机理的理解，更重要的是，SLC30A10和cGAS-STING通路的关键分子可能成为未来干预或预警结直肠癌前病变的潜在新靶点，为结直肠癌的早期预防策略提供了全新的科学思路和理论依据。
