《Scientific Reports》：Differential effect of antiseizure medications eslicarbazepine and carbamazepine on hippocampal synaptic transmission and plasticity
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为解决部分癫痫患者对传统抗癫痫药物耐药及认知副作用的问题，研究人员对比了第一代药物卡马西平（CBZ）与第三代药物醋酸艾司利卡西平（ESL）对海马神经元兴奋性、突触传递（sEPSCs、sIPSCs）及可塑性（LTP、LTD）的影响。研究发现，两种药物在降低神经元兴奋性、抑制LTD（长时程抑制）及对LTP（长时程增强）的作用上存在显著差异。这揭示了不同ASMs（抗癫痫药物）作用机制的复杂性，为开发更具靶向性的癫痫疗法提供了新的实验依据。
抗癫痫药物是临床治疗癫痫最为广泛使用的手段。然而，尽管有多种抗癫痫药物可供选择，仍有约30%的癫痫患者会发展为耐药性癫痫。更令人担忧的是，部分抗癫痫药物的使用与癫痫发作加重、认知功能损害等副作用相关。因此，深入了解不同抗癫痫药物如何在大脑中发挥作用，特别是它们对神经环路的关键功能——突触传递与可塑性的影响，对于优化治疗方案、开发副作用更小的新一代药物至关重要。在这一背景下，一项发表于《Scientific Reports》的研究，将目光投向了经典的第一代药物卡马西平与新型的第三代药物醋酸艾司利卡西平，系统比较了二者在调控海马神经元活动方面的异同。
海马是大脑中与学习记忆密切相关的脑区，其内部的突触可塑性被认为是神经信息存储的细胞基础。其中，长时程增强是突触效能持久性增强的模型，而长时程抑制则代表突触效能的持久性减弱，二者的动态平衡对大脑的正常功能至关重要。研究人员通过一系列电生理学技术，深入探究了CBZ与ESL如何影响海马CA1区神经元的这些核心功能。
为了解答上述问题，研究团队主要采用了两种关键的电生理学技术：全细胞膜片钳记录（Patch clamp）和场电位记录（Field recording）。前者用于在单个神经元水平记录动作电位、自发性兴奋性/抑制性突触后电流，后者则用于在群体神经元水平记录和分析由电刺激诱导的LTP与LTD。研究在海马脑片上进行，样本来源于实验动物。
ESL和CBZ对神经元兴奋性的影响不同
研究人员首先在全细胞膜片钳模式下，向海马CA1区锥体神经元注入去极化电流，记录其产生的动作电位。结果发现，ESL能够降低动作电位的幅度，但不影响神经元的放电频率。与之形成对比的是，CBZ的应用不仅降低了动作电位幅度，还显著减少了神经元的放电频率。这表明，尽管两者都能降低神经元的兴奋性，但CBZ的抑制作用更为广泛。
ESL降低自发性突触活动，而CBZ无此作用
接下来，研究人员记录了自发性兴奋性突触后电流和自发性抑制性突触后电流。分析显示，ESL处理显著降低了sEPSCs和sIPSCs的幅度，意味着它同时削弱了兴奋性和抑制性突触传入的强度。然而，CBZ处理并未显著改变这两种自发性突触电流的幅度。这说明ESL能直接调节基础突触传递，而CBZ在此层面影响有限。
ESL抑制LTP，CBZ对LTP无影响
在突触可塑性层面，研究团队刺激海马Schaffer侧支通路，在CA1区记录场兴奋性突触后电位，并诱导LTP。实验结果显示，ESL处理显著降低了LTP的诱导幅度，而CBZ处理则对LTP没有产生显著影响。这表明ESL会损害与学习记忆密切相关的突触增强过程。
ESL和CBZ均抑制LTD，但ESL作用更强
为了全面评估药物对双向可塑性的影响，研究人员也诱导了LTD。研究发现，无论是ESL还是CBZ，其处理均会导致LTD的幅度减小。值得注意的是，ESL所引起的LTD损害程度比CBZ引起的更为严重。这说明两种药物都会干扰突触效能的减弱过程，且ESL的干扰效应更强。
研究结论与讨论
综上所述，这项研究系统揭示，同属钠通道阻滞剂的CBZ与ESL，在影响海马神经环路功能上存在多方面的显著差异。在神经元兴奋性层面，CBZ的抑制作用更强；在基础突触传递层面，只有ESL表现出抑制效果；在突触可塑性层面，ESL会特异性损害LTP，而两者虽都能抑制LTD，但ESL的作用更强。这些差异清晰地表明，尽管有共同的初级作用靶点，但不同抗癫痫药物对神经网络的最终效应是复杂且分化的，可能涉及对钠通道亚型、其他离子通道或突触前/后机制的不同影响。
这项研究的意义在于，它超越了传统上仅关注药物对神经元过度放电的抑制作用的视角，深入到了对神经网络信息处理基本单元——突触功能的影响层面。研究结果提示，某些抗癫痫药物（如ESL）对LTP的抑制，可能与其临床上观察到的认知副作用存在潜在关联。同时，研究也强调了在评估和开发新型抗癫痫药物时，进行全面的电生理学表征，尤其是对突触可塑性的评估，对于预测其临床疗效和潜在神经精神副作用具有重要价值。它为未来开发副作用谱更优、能更好地保护甚至改善认知功能的靶向性抗癫痫疗法提供了关键的实验依据和新的思考方向。
