针对肌强直性营养不良1型分子发病机制的治疗策略：现状与未来发展方向

《Molecular Diagnosis & Therapy》：Therapeutic Strategies Targeting the Molecular Pathogenesis of Myotonic Dystrophy Type 1: Current Status and Future Directions

肌强直性肌营养不良1型由DMPK基因3'UTR不稳定CTG重复扩增引发，其致病机制涉及毒素RNA转录物捕获RNA结合蛋白、广泛剪接异常及RNA增益功能。当前疗法包括CRISPR基因编辑、反义寡核苷酸（含递送肽修饰）、siRNA及抗agomiRs，同时探索RNA聚合酶调控、小分子调节剂等策略，但面临递送效率、长期安全性及生物标志物开发等挑战。

　　

摘要

肌强直性营养不良1型（Myotonic Dystrophy Type 1）是最常见的成人发病型肌肉营养不良疾病，其特征包括进行性肌肉无力、肌强直、心脏传导障碍、内分泌功能障碍以及中枢神经系统受累。该病由DMPK基因3′非翻译区中不稳定的CTG重复序列扩展引起，这种扩展会生成有毒的CUG序列转录本，这些转录本会结合诸如Muscleblind-like蛋白之类的RNA结合蛋白，引发广泛的异常剪接现象，并通过RNA功能增强机制而非简单的DMPK基因单倍体缺乏来导致疾病进展。尽管在理解肌强直性营养不良1型的分子发病机制方面取得了重大进展，但目前仍无获批的治愈方法或能够改变疾病进程的治疗手段。本文总结了该病的分子基础，并深入介绍了针对DNA和RNA水平上致病途径的新兴治疗策略。基于基因疗法的方法（包括CRISPR介导的基因组编辑）旨在减少或消除扩展的CTG重复序列或扩增的DMPK等位基因及其有毒转录本。与此同时，多种RNA导向的干预措施也在研发中，其中包括反义寡核苷酸、能够穿透细胞膜的抗体或肽类结合的反义寡核苷酸（以增强骨骼肌和心肌中的药物递送效果）、小干扰RNA（siRNAs）以及基于microRNA的工具（如antagomiRs）。其他策略则利用工程化的RNA结合蛋白和肽类诱饵来破坏有毒的核糖核聚集体，通过多腺苷酸化信号驱动的提前转录终止来选择性沉默突变的DMPK基因，或通过调节RNA代谢、溶解CUG RNA聚集区或纠正下游异常剪接来发挥作用。本文整合了临床前模型和正在进行中的临床试验数据（包括最近在肌肉靶向反义寡核苷酸 conjugates和基因疗法方面的进展），概述了这些基于机制的治疗方法的现状、优势及局限性。讨论中重点提到了关键的转化医学挑战，如如何高效地将药物递送到骨骼肌、心脏和大脑，长期安全性问题，以及需要建立可靠的药效生物标志物，同时还探讨了通过联合用药和下一代技术将分子层面的修正转化为持久临床益处的可能性。

肌强直性营养不良1型是最常见的成人发病型肌肉营养不良疾病，其特征包括进行性肌肉无力、肌强直、心脏传导障碍、内分泌功能障碍以及中枢神经系统受累。该病由DMPK基因3′非翻译区中不稳定的CTG重复序列扩展引起，这种扩展会生成有毒的CUG序列转录本，这些转录本会结合诸如Muscleblind-like蛋白之类的RNA结合蛋白，引发广泛的异常剪接现象，并通过RNA功能增强机制而非简单的DMPK基因单倍体缺乏来导致疾病进展。尽管在理解肌强直性营养不良1型的分子发病机制方面取得了重大进展，但目前仍无获批的治愈方法或能够改变疾病进程的治疗手段。本文总结了该病的分子基础，并深入介绍了针对DNA和RNA水平上致病途径的新兴治疗策略。基于基因疗法的方法（包括CRISPR介导的基因组编辑）旨在减少或消除扩展的CTG重复序列或扩增的DMPK等位基因及其有毒转录本。与此同时，多种RNA导向的干预措施也在研发中，其中包括反义寡核苷酸、能够穿透细胞膜的抗体或肽类结合的反义寡核苷酸（以增强骨骼肌和心肌中的药物递送效果）、小干扰RNA（siRNAs）以及基于microRNA的工具（如antagomiRs）。其他策略则利用工程化的RNA结合蛋白和肽类诱饵来破坏有毒的核糖核聚集体，通过多腺苷酸化信号驱动的提前转录终止来选择性沉默突变的DMPK基因，或通过调节RNA代谢、溶解CUG RNA聚集区或纠正下游异常剪接来发挥作用。本文整合了临床前模型和正在进行中的临床试验数据（包括最近在肌肉靶向反义寡核苷酸 conjugates和基因疗法方面的进展），概述了这些基于机制的治疗方法的现状、优势及局限性。讨论中重点提到了关键的转化医学挑战，如如何高效地将药物递送到骨骼肌、心脏和大脑，长期安全性问题，以及需要建立可靠的药效生物标志物，同时还探讨了通过联合用药和下一代技术将分子层面的修正转化为持久临床益处的可能性。