《Aging Cell》：Telomerase Knockout in Myeloid Cells Predisposes Mice to Foam Cell Formation, Dyslipidemia, Lung Fibrosis, and Cardiac Dysfunction
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为探究TERT在髓系细胞中的非经典功能及其在衰老相关疾病中的作用，研究者利用LysM-Cre介导的Tert条件性敲除小鼠模型展开研究。结果显示，TERT缺失诱导线粒体代谢障碍和细胞衰老，促进巨噬细胞M1极化与泡沫细胞转化，进而导致小鼠在热量/致动脉粥样硬化饮食下出现代谢紊乱、血脂异常、肺纤维化及心脏右/左心室输出失衡。本研究揭示TERT在髓系细胞中通过非端粒依赖途径调控免疫代谢、抑制器官功能衰退的新机制，为干预免疫衰老相关疾病提供了新视角。
论文解读
在衰老过程中，免疫细胞的功能失调是驱动多种慢性疾病的关键因素。髓系细胞（Myeloid cells, MCs）作为体内最丰富的白细胞群体，在免疫调节、代谢平衡和组织稳态中发挥核心作用。然而，随着机体老化，髓系细胞如何逐渐丧失功能、进而促进血脂异常、器官纤维化及心功能不全等衰老相关疾病，其机制尚未完全阐明。端粒酶逆转录酶（Telomerase Reverse Transcriptase, TERT）传统上被认为仅通过维持端粒长度来延缓细胞衰老，但近年研究发现TERT还具有重要的“非经典”功能，特别是在维持线粒体代谢、抵抗氧化应激等方面。那么，在髓系细胞中，TERT是否同样通过非端粒依赖途径调控细胞命运？其缺失是否会加速免疫衰老及相关全身性疾病？这成为本研究试图回答的核心科学问题。
为了回答上述问题，研究团队在《Aging Cell》上发表了题为“Telomerase Knockout in Myeloid Cells Predisposes Mice to Foam Cell Formation, Dyslipidemia, Lung Fibrosis, and Cardiac Dysfunction”的论文。他们构建了髓系细胞特异性Tert基因敲除（MC-Tert-KO）小鼠模型，并结合高热量饮食、致动脉粥样硬化饮食干预，系统评估了TERT缺失对髓系细胞衰老、极化、脂质代谢及多器官功能的影响。研究发现，TERT缺失在不引起端粒缩短的情况下，仍可诱导线粒体功能障碍和细胞衰老，促进巨噬细胞向促炎M1表型极化，并增强其脂质摄取能力，从而显著增加泡沫细胞形成风险。长期观察显示，突变小鼠出现了全身性代谢紊乱、肺纤维化以及心脏右心室输出功能相对下降等典型衰老相关表型。这些结果不仅揭示了TERT在髓系细胞中具有关键的、独立于端粒维护的“守护”功能，也为理解免疫代谢失调如何驱动多器官衰老提供了新的理论框架。
研究人员采用了几项关键技术方法展开探索。在动物模型方面，他们通过交叉育种获得了LysM-Cre+;Tertfl/fl;mTmG小鼠，实现了髓系细胞特异性Tert敲除及膜绿色荧光蛋白（mG）标记。在细胞与分子分析层面，运用流式细胞术、免疫荧光、定量PCR（q-RT-PCR）和免疫印迹等技术，检测了细胞亚群、衰老标志物、线粒体代谢基因及极化标志物的表达。针对代谢与器官功能评估，研究采用了高热量饮食和致动脉粥样硬化饮食干预，通过间接量热法、葡萄糖/胰岛素耐量试验、血浆脂质检测以及心脏门控CT成像等手段，系统分析了小鼠的代谢参数、血脂谱及心脏左右心室输出功能。组织病理学方面，通过油红O染色、三色染色（Trichrome）和衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色，评估了脂质积累、纤维化及细胞衰老程度。
3.1 Tert KO在不引起端粒缩短的情况下诱导线粒体代谢障碍和细胞衰老
研究者发现，MC-Tert-KO小鼠骨髓中mG+髓系细胞频率降低，但外周血中巨噬细胞数量增加，提示细胞分布异常。尽管端粒长度未见缩短（经端粒荧光原位杂交Telo-FISH和定量PCR验证），但Tert敲除的髓系细胞高表达p16、p21、p53等衰老标志物，并出现线粒体代谢基因（如CoxIV、Nrf1、Tfam）下调，说明TERT缺失通过损害线粒体功能而非端粒维护来诱导细胞衰老。
3.2 Tert KO促进巨噬细胞向M1极化并增强其转化为泡沫细胞的能力
免疫荧光和流式分析显示，Tert敲除的巨噬细胞中M2标志物CD206表达降低，而M1标志物CD80表达升高，且经脂多糖（LPS）刺激后炎症因子IL-1β、IL-6表达增强。在氧化低密度脂蛋白（oxLDL）刺激下，这些细胞高表达脂质摄取基因（CD36、FABP5），低表达胆固醇外排基因（APOE、LDLR、ABCA1、ABCG1），并摄取更多BODIPY标记的脂肪酸，油红O染色显示脂滴积累增多，表明其更容易转化为泡沫细胞。
3.3 MC-Tert-KO小鼠在高热量饮食下出现代谢紊乱
尽管摄食量和活动量无差异，但MC-Tert-KO小鼠在高热量饮食后体脂增加更明显，耗氧量降低，糖耐量受损，胰岛素敏感性却反常升高（伴随胰岛素分泌减少），提示全身能量代谢和葡萄糖稳态失调。
3.4 在致动脉粥样硬化饮食下MC-Tert-KO小鼠出现血脂异常和慢性低热
喂食致动脉粥样硬化饮食后，突变小鼠非空腹血糖升高，出现持续性低热，血浆游离脂肪酸水平呈升高趋势，高密度脂蛋白（HDL）降低而极低密度脂蛋白/低密度脂蛋白（VLDL/LDL）比例升高，主动脉壁偶见增厚，但未形成明显动脉粥样斑块。
3.5 MC-Tert-KO小鼠脂肪组织和肺部出现纤维化
脂肪组织（特别是皮下脂肪）中巨噬细胞M1极化加剧，形成更多冠状结构，三色染色显示胶原沉积增加，表明脂肪纤维化。肺部同样显示M2巨噬细胞减少，衰老和纤维化相关基因（Tgfb1、Col1a1）表达上调，老年小鼠肺组织出现明显纤维化。
3.6 MC-Tert-KO影响心脏功能并可能导致髓系细胞向心肌细胞误分化
心脏组织中可见更多mG+细胞聚集，其中部分细胞同时表达心肌肌钙蛋白T（TNNT2），提示髓系细胞可能异常分化为心肌样细胞。心脏CT显示，老年MC-Tert-KO小鼠（尤其是雌性）在维持正常心率和射血分数的情况下，出现右心室心输出量相对左心室下降的不平衡现象，这与人类保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）特征相似。
研究结论与意义
本研究系统阐明，髓系细胞中的TERT通过其非经典功能（特别是维持线粒体代谢）抑制细胞衰老、阻止巨噬细胞向促炎M1表型极化、并减少泡沫细胞形成。TERT缺失导致髓系细胞分布和功能紊乱，进而引发全身性代谢失调、血脂异常、肺纤维化和心脏右心室输出功能障碍。这些发现不仅揭示了免疫衰老的新机制，也提示靶向髓系细胞TERT或相关代谢通路可能为防治衰老相关代谢性疾病、器官纤维化及心力衰竭提供新策略。论文发表于《Aging Cell》，为衰老生物学和免疫代谢领域增添了重要的实验证据和理论支撑。
