通过自分泌损伤激活的Igf复合物来调控肺部的干细胞

《SCIENCE》：Stem cell control in the lung by an autocrine injury-activated Igf complex

胰岛素样生长因子2（Igf2）是干细胞增殖的关键信号，受伤后通过释放Igf2和抑制Rb蛋白激活干细胞，该机制可能被癌症利用。

　　

编辑总结

干细胞在受伤后迅速被激活以修复组织，但其调控信号和机制仍不清楚。Zhang等人发现Igf2蛋白是关键的增殖信号。干细胞自身会产生Igf2，但这种蛋白会被共表达的Igf结合蛋白抑制而处于非活性状态。受伤会释放Igf2，使其受体被激活，并抑制通常使干细胞保持休眠状态的肿瘤抑制蛋白Rb。Rb的失活会导致细胞无限制地增殖。因此，除了其经典的激素功能外，Igf还与Igf结合蛋白和Rb共同在局部发挥作用，调控干细胞的激活和肿瘤的形成。——Stella M. Hurtley

结构化摘要

引言

成年干细胞在受伤后会迅速但短暂地被激活以修复受损组织。反复或长期的损伤会增加患癌症的风险。尽管在识别和表征调节干细胞增殖的哺乳动物干细胞及稳态有丝分裂原方面已取得进展，但干细胞在受伤前保持非活性的机制，以及这些因素是否和如何促进癌症的发生仍不明确。本研究针对一种名为NE^stem的小鼠肺上皮干细胞进行了探讨。NE^stem是一种罕见的干细胞，与其他肺神经内分泌（NE）细胞混合存在于负责监测气道状态的神经感觉簇中，这些簇为干细胞提供了生存环境。NE^stem是一种具有增殖能力的干细胞，在气道损伤后会大量增殖，形成克隆修复斑块以恢复周围的上皮组织。通过同时删除肿瘤抑制基因retinoblastoma（Rb）和< />，NE^stem也可以被永久激活，这会引发小细胞肺癌（SCLC），这是一种致命的癌症。

研究目的

我们旨在确定NE^stem在受伤时被激活的有丝分裂原，以及损伤如何激活该有丝分裂原并刺激干细胞增殖的机制，同时探讨这一组织修复途径与小细胞肺癌肿瘤抑制基因之间的关系。我们认为这有助于揭示损伤如何触发干细胞激活（分裂）这一关键过程的分子机制，并解答组织修复、干细胞和癌症相关领域的问题。

结果

为了确定有丝分裂原，我们开发了一种小鼠肺切片培养方法，并筛选了对NE^stem增殖有影响的候选配体。只有胰岛素样生长因子1和2（Igf1和Igf2）——这两种已知能调节生长、生理和衰老的激素——能够诱导其增殖。Igf2及其受体既由NE^stem自身表达，也是其激活所必需的，因此它们以自分泌的方式发挥作用。尽管NE^stem会持续产生Igf2，但该蛋白会在干细胞微环境中被共表达的Igf结合蛋白（Igfbps）捕获并维持在非活性状态。通过药物手段从潜伏的Igf-Igfbp复合物中释放Igf，或者利用感觉神经元中表达的PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A，也称为pappalysin-1）和PAPP-A2（pappalysin-2）蛋白酶破坏Igfbp，都能立即触发NE^stem的增殖，这与损伤的效果相同。Igf信号通路会抑制通常维持干细胞静止状态的Rb蛋白。如果Rb基因被永久删除，会导致干细胞持续增殖。

结论

研究表明，除了经典的激素作用外，Igf在肺干细胞微环境中还以潜在的自分泌复合物形式存在，随时准备在受伤时被激活。损伤会通过PAPP-A和/或PAPP-A2对Igfbp进行蛋白水解，从而释放Igf。释放后的Igf会激活其信号通路，抑制Rb蛋白并解除细胞周期检查点，从而启动干细胞增殖。这种在组织修复中起关键作用的调控机制可能被癌症利用，因为Rb的失活会立即导致NE^stem的无限制增殖和肿瘤形成。这种局部且可快速激活的Igf-Rb干细胞调控通路也可能存在于体内的其他神经内分泌和神经干细胞及肿瘤中。

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损伤激活干细胞微环境中的自分泌Igf复合物。

（顶部）NE^stem与其他NE细胞混合存在于气道中。它们会持续产生Igf2-Igfbp复合物，这些复合物在微环境中处于潜伏状态。感觉神经元表达Igfbp蛋白酶PAPP-A和PAPP-A2。死亡细胞会释放信号（可能是某种蛋白酶激活剂），从而释放Igf2。（底部）在稳态下，Igf被隔离，Rb蛋白处于活性状态，NE^stem处于静止状态。受伤后，Igf被释放，Igf信号通路抑制Rb蛋白，NE^stem开始增殖（自我更新）。在肿瘤中，Rb蛋白丢失，导致不受Igf影响的持续增殖。

摘要

干细胞在受伤后增殖以修复受损组织，而长期损伤可能促进癌症的发生。然而，损伤激活的信号及其调控机制，以及它们与癌症之间的关联尚不清楚。本研究发现胰岛素样生长因子2（Igf2）是肺神经内分泌干细胞的有丝分裂原，这类干细胞是小鼠小细胞肺癌的起源细胞。Igf2由干细胞持续产生，但会被共表达的Igf结合蛋白（Igfbps）捕获并维持在微环境中。气道损伤会释放Igf2，通过短暂激活Igf2受体并抑制视网膜母细胞瘤（Rb）肿瘤抑制蛋白来促进其增殖。如果Rb基因被永久删除，会导致干细胞持续分裂。因此，除了在生理、生长和衰老过程中的经典激素作用外，Igf蛋白还与Igfbp和Rb共同在局部快速发挥作用，调控损伤诱导的干细胞增殖和肿瘤形成。