在灵长类动物大脑皮层的组织结构中，存在着一个与之相对的分子梯度轴

《SCIENCE》：An opposing molecular gradient axis underlies primate cortical organization

整合单细胞空间转录组、MRI和神经追踪技术，构建松鼠猴全脑三维图谱，揭示两个相反的分子梯度分别源自allocortical和初级感觉皮层，在联合皮层交汇，跨物种比较显示差异与共性，为皮层组织原理提供依据。

　　

编辑总结

在灵长类动物进化过程中，大脑皮层的扩张导致了该脑区细胞组织和连接性的显著复杂性，然而调控这一扩展皮层组织的基本原理仍不清楚。Huang等人开发了一个单细胞全脑空间转录组数据库，应用了逆向神经元追踪技术，并利用功能性磁共振成像数据集构建了整个狨猴大脑的三维综合多模态图谱。两个不同的分子梯度分别来自外侧皮层和初级感觉区域，在联合皮层处交汇。跨物种比较揭示了狨猴、猕猴和人类之间的相似性和差异性。这项研究为灵长类动物皮层组织提供了全面的多模态描述。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

灵长类动物的大脑皮层已经发展成为一个由专门化区域和网络组成的复杂镶嵌体，这些区域和网络支持高级认知功能。然而，调控这种复杂皮层组织的基本原理仍然难以捉摸，这导致了关于皮层扩张的多种相互矛盾的假说。双重起源假说认为，皮层是从两个进化上古老的外侧皮层区域扩展而来的，并逐渐分化为最专业化的六层初级感觉区域（即锥体皮层）。相反，另一种理论认为初级感觉区域是皮层扩张的早期起点。解决这一冲突需要一个整合基因表达、细胞结构和全脑连接性的整体视角。

研究背景

普通狨猴（Callithrix jacchus）为这一挑战提供了解决方案。它保留了灵长类动物大脑的关键特征，但其皮层是平滑的（无皱褶的），避免了大型灵长类动物皮层复杂折叠所带来的分析难题。利用这一优势，我们将全脑单细胞分辨率的空间转录组学、单核RNA测序技术与磁共振成像（MRI）和神经元追踪数据相结合。这种多模态综合分析使我们能够揭示皮层组织的基本原理。

结果

我们的分析发现了一个由两个对立的分子梯度定义的皮层组织基本轴，这两个梯度捕捉了皮层基因表达、细胞组成和层次结构的主要模式。一个梯度从外侧皮层和周边外侧皮层区域（如梨状皮层和内嗅皮层）辐射出来，而另一个梯度则源自初级感觉区域，联合皮层位于它们的交汇处。这些梯度在人类、猕猴、狨猴和小鼠中都存在，表明外侧皮层和初级感觉区域分别作为单一组织轴的两端锚点。尽管这些梯度在出生时就已存在，但它们在出生后经历了显著的精细化过程，这表明它们受到感觉经验的主动影响。沿着这些梯度的分子变化是皮层划分的基础，细胞组成和基因表达的急剧变化与皮层区域边界相对应，揭示了之前未被识别的亚区域。值得注意的是，这些皮层梯度在丘脑基因表达模式中也得到了体现，并与丘脑-皮层连接性相一致。在狨猴中，这种皮层与丘脑之间的分子耦合比在小鼠中更为强烈，突显了灵长类动物特有的丘脑-皮层整合方面的进化进步。在梯度交汇处，尽管功能连接性较弱，但狨猴的默认模式网络（DMN）和额极（区域10）表现出相似的分子特征，这表明这种分子特征在人类观察到强连接性之前就已经进化形成了。最后，对梯度相关基因的比较分析表明，狨猴的听觉皮层与人类的听觉皮层更为相似，可能反映了它们在复杂发声交流方面的共同神经机制。

结论

通过多模态分析，我们确定了一个对立的分子梯度轴作为灵长类动物皮层组织的基本原理，这一原理解决了关于皮层扩张的争论。这一轴将分子特征与解剖结构和功能结构联系起来，为划定皮层边界、阐明皮层-皮下关系、描述功能网络以及识别物种特异性分子特征提供了精确的生物学基础。总体而言，这项工作确立了这一对立的梯度轴作为关键的组织框架，并为理解灵长类动物大脑的组织结构和进化提供了基础性的多模态资源。

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大脑皮层的对立分子梯度。

通过将狨猴的全脑空间转录组学数据与MRI和神经元追踪数据相结合，我们发现了一个对立的分子梯度轴作为皮层组织的基本原理。这些梯度在出生后经历了显著的精细化过程，成为划定皮层边界、阐明皮层-皮下关系、描述功能网络以及识别物种特异性分子特征的关键组织框架。3D，三维；PC1，主成分1；Al，外侧皮层/周边外侧皮层；Pr，初级感觉区域；P0，出生后第0天；P32，出生后第32天；P3M，出生后第3个月。

摘要

调控灵长类动物大脑中细胞多样性和连接性的原理仍然难以明确。通过整合狨猴的空间转录组学、磁共振成像和逆向标记技术，我们发现了两个对立的分子梯度，它们分别起源于外侧皮层和初级感觉皮层，并在出生后经历精细化过程。这些梯度调和了关于皮层扩张的相互矛盾的假说，并描述了不同的皮层区域。皮层梯度与丘脑基因表达和丘脑-皮层投射模式相一致。在梯度交汇处，尽管功能连接性存在物种差异，但人类和狨猴的默认模式网络和额极表现出相似的分子特征。对梯度相关基因的比较分析显示，狨猴和人类的听觉皮层高度相似，但与猕猴的听觉皮层不同，这可能反映了它们在复杂发声方面的共同机制。总的来说，这些对立的梯度代表了灵长类动物皮层的基本组织原则。