HNF1B在正反馈回路中整合信号，从而推动肾病的进展

《SCIENCE》：HNF1B integrates signals in a feed-forward loop driving kidney disease progression

慢性肾病（CKD）的进展机制与HNF1B基因密切相关。研究发现，HNF1B缺失导致小鼠肾上皮细胞异常增殖、复制应激和细胞死亡，引发严重CKD；而CKD中的炎症和蛋白尿等应激会通过表观遗传机制抑制HNF1B活性，形成恶性循环。人类900例活检数据显示，HNF1B活性降低与CKD严重程度及肾纤维化显著相关。该机制统一了单基因与多因素CKD，为治疗提供新靶点。

　　

编辑总结

慢性肾病在全世界都非常普遍，一旦肾功能受损达到一定程度，其进展通常是不可逆的，无论其根本原因是什么。大多数慢性肾病病例都是多因素引起的，但有些单基因肾病涉及的蛋白质可能有助于我们理解正常肾脏功能和肾脏疾病的机制。Isnard等人研究了一种这样的蛋白质——肝细胞核因子1β（HNF1B），它是导致肾脏发育异常最常见的单基因原因之一。研究者发现，在更常见的肾病类型中，HNF1B的功能也存在异常，并且表明缺乏这种蛋白质的小鼠会发展出以细胞周期异常和进行性病变为特征的肾病。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

慢性肾病（CKD）影响了全球超过10%的人口，其特征是肾功能逐渐下降，无论最初的致病因素是什么。CKD的一个显著特点是它的自我持续性：一旦形成，即使最初的致病因素得到解决，肾脏损伤仍会继续进展。识别维持这种病理状态的分子机制对于理解疾病进展和设计有效的治疗策略至关重要。

研究背景

HNF1B是一种对肾脏发育至关重要的转录因子。HNF1B的杂合子功能丧失突变会导致常染色体显性遗传的肾小管间质性肾病，这是一种罕见的单基因疾病，其肾脏组织病理学表现与常见的CKD相似。这种表型上的趋同表明，HNF1B的功能障碍可能是将罕见遗传性肾病与更常见的多因素CKD联系起来的共同机制。我们假设在CKD过程中，HNF1B的活性可能会逐渐受到抑制，从而形成一个可能导致疾病进展的正反馈循环。

结果

通过使用小鼠模型，我们发现肾小管上皮细胞中HNF1B的产后失活会导致非常快速且严重的CKD，表现为肾小管萎缩、间质纤维化和进行性肾衰竭。HNF1B的缺失会干扰上皮细胞的分化，并触发原本处于静止状态的肾小管细胞突然进入细胞周期。这种非计划的增殖会导致复制应激、DNA损伤、细胞凋亡和细胞衰老，最终引发CKD。使用CDK4/6抑制剂palbociclib药物抑制异常的细胞周期进入，可以略微减轻HNF1B缺陷小鼠的肾小管损伤和纤维化，说明复制应激在HNF1B缺失后参与了疾病的进展。

为了确定HNF1B缺失的最早分子后果，我们定义了在肾脏病变出现之前的HNF1B转录特征。在多种由非HNF1B相关因素引起的临床前CKD模型中（包括部分肾切除、Alport综合征、缺血-再灌注损伤、肾病综合征和单侧输尿管阻塞），这一特征显著减弱。值得注意的是，HNF1B活性的抑制发生在任何明显的组织学损伤出现之前，并与急性肾损伤后的上皮修复失败相关。

从机制上看，我们发现常见的CKD相关因素（如白蛋白尿和干扰素-γ）会降低肾小管细胞中的HNF1B转录活性。单细胞转录组学和染色质可及性分析显示，受损和适应性修复不良的肾小管细胞在HNF1B结合位点的可及性降低，这将上皮细胞的应激与HNF1B功能的表观遗传抑制联系起来。

最后，通过对包含近900份样本的人类肾脏转录组数据集的分析（这些样本涵盖了不同程度的CKD），我们发现HNF1B靶基因表达的减少与肾功能下降、肾小管萎缩和纤维化有很强的相关性。这些发现证实了HNF1B活性是决定人类CKD严重程度的分子因素。

结论

我们的研究结果表明，HNF1B是维持肾小管稳态的关键因子，其缺失会引发并持续促进CKD的发展。我们发现了一个自我强化的正反馈循环：HNF1B的缺乏会驱动CKD，而CKD相关的因素则通过表观遗传机制抑制HNF1B的活性。这一机制将罕见的单基因肾病与常见的CKD形式联系起来，为理解CKD的持续进展提供了理论框架。恢复HNF1B的活性可能是一种改变CKD病程的治疗策略。

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由肾小管应激引起的HNF1B表观遗传抑制会促进CKD的进展。

在静止的肾小管上皮细胞中失活HNF1b会导致快速去分化和细胞周期突然进入，进而引发复制应激、细胞死亡，最终导致严重的慢性肾病（CKD）。为了捕捉组织损伤之前的最早分子事件，我们在HNF1b基因失活后2天的小鼠肾脏中结合使用了ChIP-seq和转录组分析方法，在组织学病变出现之前进行了研究。这一分析发现了一种病变前的HNF1B转录特征，在多种CKD小鼠模型以及人类CKD中，这一特征在病变发生之前就已经显著减弱。对约900名患者的分析显示，这种特征的减少与肾功能下降有很强的相关性。CKD相关的因素（如白蛋白尿和干扰素-γ）会降低肾小管细胞中的HNF1B转录活性。综合这些发现，我们揭示了一个正反馈的致病循环：HNF1B的缺乏会促进CKD的进展，而CKD相关的因素则通过表观遗传机制进一步抑制HNF1B的活性。

摘要

慢性肾病（CKD）影响了全球超过10%的人口，即使在最初的致病因素得到解决后，病情仍可能继续进展，这表明其中存在一些尚未被充分理解的自我维持机制。在这里，我们确定了以转录因子HNF1B为中心的分子通路，它是调节肾上皮细胞身份的关键因子。在成年肾脏中，HNF1B的缺失会干扰上皮细胞的分化和静止状态，引发复制应激并导致CKD。相反，CKD本身会通过表观遗传机制抑制HNF1B的活性，从而形成一个加剧疾病进展的恶性循环。在900名患者的研究中，较低的HNF1B活性与更严重的CKD相关，这一机制将罕见孟德尔遗传性肾病与常见的CKD形式联系起来。