性别对人类大脑皮层基因表达的影响：基于细胞类型分辨率的分析

《SCIENCE》：Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution

该研究通过单细胞转录组分析发现，成年人类大脑皮层六个区域中存在模式化的性别差异，涉及超3000个基因，其中133个基因在所有区域和细胞类型中均表现性别偏向，包括性染色体基因和非性染色体基因，这些差异与神经精神及退行性疾病相关，并揭示了激素和X染色体转录因子在调控中的作用。

　　

编辑总结

多种神经系统疾病存在性别差异，而大脑中由性别决定的基因转录差异可能解释了其中的一些现象。DeCasien等人对成年人大脑皮层的六个区域进行了单细胞转录组分析（参见Tollkuhn和Breedlove的观点）。男性和女性大脑捐赠者之间的差异因细胞类型和区域特异性而异，其中许多差异与已知的疾病基因位点相关。在细胞水平上，作者没有发现任何性别偏向性的细胞比例变化，这表明基因表达的性别差异并不影响细胞类型的组成。这些结果对于理解大脑功能中的性别差异机制以及性别与神经系统疾病之间的关系具有重要的参考价值。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

与大脑相关的健康结果中的性别差异可能是基因表达差异的结果，而这些差异可能受到性染色体组成和循环激素水平的影响。

研究背景

目前关于大脑分子性别差异的大部分认识都基于对整体组织或孤立脑区域的研究。我们通过对15名女性（年龄26至71岁）和15名男性（年龄27至78岁）的169个样本进行大规模单细胞分析，研究了成年人大脑中的转录组性别差异。这些样本是根据体内神经影像学测量结果中发现的性别偏向性体积来选择的，涵盖了六个大脑皮层区域。

结果

我们发现，性别对基因表达的影响在各个脑皮层区域、细胞类型和基因中都呈现出明显的模式。这些差异最显著地体现在：(i) 长圆形皮层中的多种细胞类型（与男性偏向性体积和性别偏向性行为相关）；(ii) 不同区域中的少突胶质细胞、星形胶质细胞和兴奋性神经元；以及 (iii) 一部分性染色体和常染色体基因。超过3000个基因表现出性别偏向性表达，其中133个基因（119个常染色体基因）在所有区域和细胞类型组合中都表现出一致的性别差异。性染色体基因的表达差异最为显著，这主要是由于X和Y染色体的保守性、某些X和Y连锁基因的细胞类型特异性偏差以及X染色体失活的逃逸现象——通过我们的单细胞等位基因特异性表达分析，已知逃逸基因的数量显著增加。性别对常染色体表达的广泛影响体现在13个核心特征中，这些特征在不同细胞类型和区域之间的特异性有所不同。这些特征受到 (i) 大脑皮层代谢和层状结构的区域差异、(ii) 多样化细胞成分和生物过程的调控、(iii) 性激素和X连锁转录因子的调节，以及 (iv) 与性别相关的神经精神和神经退行性疾病的遗传风险因素的影响。

结论

这项研究大大扩展了我们对人类大脑性别差异的认识广度、深度和细节，并提供了一个新的开放数据资源，以支持未来的研究。未来的研究需要进一步探讨性别差异在发育过程中的出现时间及其在不同人群中的普遍性。

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人类大脑中细胞类型的性别差异。

[使用BioRender.com创建的图表]

摘要

神经发育、精神疾病和神经退行性疾病的易感性中的性别差异可能源于性染色体和激素对细胞类型特异性基因表达的影响。我们对15名女性和15名男性（年龄26至78岁）的169个样本进行了单细胞转录组分析，这些样本是根据其性别偏向性体积选定的六个大脑区域。基于性别的分析发现，长圆形皮层、胶质细胞和兴奋性神经元以及性染色体基因中的性别差异最为明显。超过3000个基因表现出性别偏向性表达，其中133个基因在所有区域和细胞类型组合中都表现出一致的性别差异。核心常染色体特征将性别差异与大脑皮层结构、激素响应性调控以及性别偏向性脑疾病的遗传风险联系起来。这项研究加深了我们对人类大脑性别差异的理解，并为未来的研究提供了宝贵的资源。