《Autoimmunity Reviews》：Innate immunity and biomarkers of multiple sclerosis relapse versus remission
编辑推荐：
这篇综述重点探讨了多发性硬化(MS)复发与缓解期的免疫学机制，特别强调了当前研究相对忽视的先天免疫系统（如单核细胞、中性粒细胞、小胶质细胞等）的关键作用，并系统评述了现有疾病修正疗法(DMTs)及皮质类固醇治疗的局限性。文章旨在通过剖析MS不同病变类型的细胞组成和当前生物标志物，为开发能够捕捉MS疾病活动的新型生物标志物（如NLRP3炎性体、补体系统、NfL、GFAP等）提供以先天免疫为重点的新见解，从而改善复发诊断与治疗策略。
多发性硬化：一种复杂的神经退行性与炎症性疾病
多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统(CNS)髓鞘脱失为特征的神经退行性与炎症性疾病，在全世界影响着约280万人。其最常见的临床形式是复发缓解型MS(RRMS)，表现为疾病活动急性恶化（复发）与疾病稳定（缓解）的交替周期。
MS的临床谱系与复发挑战
MS的疾病进程是一个谱系，大多数患者(85%)表现为RRMS。复发被定义为由神经科医生诊断的、与残疾恶化相关的MS相关症状急性加重，或磁共振成像(MRI)上确定的新发或再活动病灶。复发诊断面临诸多挑战：症状表现异质性大；MRI检测灵敏度有限且不易普及；此外，还存在与MS本身无关的因素（如感染）引发的“假性复发”。目前，我们缺乏能够轻易区分复发与缓解的生物标志物。诊断主要依赖神经科医生的临床判断，治疗则使用大剂量皮质类固醇，但这可能无法带来长期获益，且反复使用伴随诸多副作用。
当前诊断与治疗策略的局限
MS的诊断依赖于临床表现、病史和辅助检查（如MRI、脑脊液寡克隆带）。疾病进展常用扩展残疾状态量表(EDSS)评估，但该量表存在不一致性。复发诊断的金标准是MRI，但其存在分辨率不足、可及性差、造影剂潜在毒性等问题。因此，需要易于获取的客观生物标志物来辅助临床和影像学诊断。
治疗方面，RRMS的治疗目标是达到“无疾病活动证据”(NEDA)状态。现有疾病修正疗法(DMTs)主要靶向T和B淋巴细胞，根据疗效可分为低、中、高三种。虽然高效疗法（如阿仑单抗、奥瑞珠单抗、那他珠单抗）能显著降低年复发率(ARR)，但可能伴严重不良反应。对于复发本身，主要使用大剂量皮质类固醇（如甲泼尼龙）治疗，它能改善短期恢复，但对长期疾病活动影响甚微，且长期使用副作用多。因此，当前MS复发的诊断和治疗策略均不理想。
揭秘复发背后的免疫学
MS的发病机制尚未完全阐明，存在“由内而外”（先有CNS内神经元和少突胶质细胞损伤，后引发自身免疫炎症）和“由外而内”（先有外周自身免疫反应，后导致淋巴细胞侵入CNS）两种假说。无论哪种假说，免疫细胞在疾病发病机制中都至关重要。
- •
适应性免疫的核心角色：在MS中，CD4+T细胞在外周被髓鞘抗原（如髓鞘碱性蛋白(MBP)）激活，随后通过受损的血脑屏障(BBB)进入CNS。在脑内，这些自身反应性CD4+T细胞产生干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子，并募集B细胞等其他免疫细胞。B细胞产生靶向髓鞘的自身抗体，CD8+T细胞则释放穿孔素和颗粒酶，导致进一步的神经退行性变。
- •
被忽视的先天免疫大军：尽管现有疗法大多靶向淋巴细胞，但越来越多的证据表明先天免疫细胞在MS疾病活动中扮演关键角色。MS急性活动性和慢性病变的细胞组成主要由先天免疫细胞构成。
- •
小胶质细胞：作为CNS的常驻免疫细胞，在MS病灶中高度富集。它们可以吞噬髓鞘，释放活性氧(ROS)、白介素-1β(IL-1β)、TNF-α等促炎和神经毒性介质，但也参与清除髓鞘碎片、促进再髓鞘化，表现出功能上的复杂性。研究提示，其代谢重编程（向糖酵解转变）可能驱动其炎症功能。
- •
单核细胞/巨噬细胞：在MS早期和活动性病灶中含量丰富，是主要的吞噬细胞。它们不仅自身能迁移至脑内，还能通过释放单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等因子，促进淋巴细胞的迁移，加剧局部炎症。单核细胞可分为经典、中间和非经典亚群，其中非经典单核细胞（高表达CX3CR1）可能具有抗炎和保护作用，在缓解期患者中比例更高。
- •
中性粒细胞：复发期患者脑脊液(CSF)中中性粒细胞数量增加，且与血脑屏障破坏相关。它们通过释放髓过氧化物酶(MPO)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等颗粒内容物破坏BBB，并可能形成中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，参与复发发病机制。
- •
星形胶质细胞：在炎症环境下变得“活化”，产生CCL2、CXCL10等趋化因子，募集单核细胞和小胶质细胞，也可能形成胶质瘢痕。有证据表明，不同病变中的星形胶质细胞也表达促进少突胶质细胞祖细胞(OPCs)存活、分化和迁移的因子。
- •
少突胶质细胞：髓鞘的形成细胞，在MS活动性病灶中数量显著减少。自身抗体和补体激活可能介导了少突胶质细胞的丢失。
关键的先天免疫信号通路
- •
NLRP3炎性体通路：该多蛋白复合物调节先天免疫和炎症信号，激活后导致IL-1β和IL-18的释放及细胞焦亡。一些研究表明，复发期MS患者或未治疗患者的外周血单个核细胞(PBMCs)中NLRP3表达或IL-1β水平可能升高，且对干扰素-β(IFN-β)或芬戈莫德治疗有反应的患者其表达降低，提示该通路可能与疾病活动相关，并可能作为治疗反应的生物标志物。
- •
补体系统：补体成分的激活参与髓鞘脱失和少突胶质细胞损伤。虽然针对补体C5a受体的阻断在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中未显示效果，但补体激活在MS病理中的作用仍被关注。
探索捕捉疾病活动的新型生物标志物
为了改善复发诊断，研究者们正在探索各种生物标志物：
- •
神经丝蛋白轻链(NfL)：神经元轴突损伤的标志物，血清NfL(sNfL)水平在MS疾病活动期升高。
- •
胶质纤维酸性蛋白(GFAP)：星形胶质细胞损伤的标志物，血清GFAP(sGFAP)在MS中也可能升高。
- •
非编码RNA：如微RNA(miRNAs)，在MS患者的血液和脑脊液中存在差异表达，有潜力作为诊断或预后标志物。
- •
影像学生物标志物：如中心静脉征(CVS)和顺磁性边缘病变(PRL)，已被纳入最新的McDonald诊断标准，有助于提高诊断特异性。
总结与展望
这篇综述系统回顾了MS疾病与复发的临床表现、当前诊断与治疗的不足，并深入探讨了复发涉及的免疫学机制，特别突出了先天免疫系统（包括小胶质细胞、单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞及相关信号通路）尚未被充分重视的关键作用。目前所有的DMTs均靶向淋巴细胞，而针对复发主要使用非特异性的皮质类固醇。作者认为，要改善MS复发的诊断和治疗策略，必须首先理解其背后的生物学机制。通过聚焦先天免疫，该综述为未来开发能够精准捕捉MS疾病活动、区分复发与缓解的新型生物标志物提供了新的视角和见解，最终有望推动更靶向、更有效的治疗策略的出现。
