《eBioMedicine》：Genome-wide association studies of brain diffusion kurtosis imaging phenotypes
编辑推荐：
本研究针对脑微结构遗传学研究的空白，聚焦弥散峰度成像(DKI)表型的遗传结构。研究人员在4183名参与者中对804个脑DKI表型进行了全基因组关联研究(GWAS)，并与弥散张量成像(DTI)表型进行对比。结果揭示了DKI表型的遗传特性，发现了大量DKI特异性的遗传关联，并证实了DKI表型与脑健康结局（如执行功能）存在显著关联。这项工作为探索脑疾病的神经机制提供了具有遗传基础和相关生物学意义的内表型，揭示了DKI超越DTI的补充性遗传学见解。
要理解大脑的精密运作，离不开对其微观结构的探查。磁共振成像技术为我们打开了一扇窗，其中弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)长期以来是描绘脑白质纤维束走向和完整性的重要工具。它通过追踪水分子在组织中的扩散行为，提供了如各向异性分数(Fractional Anisotropy, FA)和平均弥散率(Mean Diffusivity, MD)等指标。然而，DTI建立在水分子的扩散服从高斯分布这一假设之上，而这在细胞器和细胞膜错综复杂的生物大脑中并不完全准确。更重要的是，DTI指标的组织学特异性不足，例如FA值的改变可能源于轴突密度、纤维取向弥散或髓鞘化的任一变化，难以精确对应到特定的病理过程。
为了突破这些局限，弥散峰度成像(Diffusion Kurtosis Imaging, DKI)应运而生。DKI能够量化水分子扩散的非高斯特性，其核心指标如平均峰度(Mean Kurtosis, MK)、轴向峰度(Axial Kurtosis, AK)和径向峰度(Radial Kurtosis, RK)反映了扩散行为偏离高斯分布的程度。更重要的是，通过与先进的生物物理模型结合，DKI能够衍生出具有明确组织学意义的参数。例如，它将白质概念化为无交换的轴内空间(Intra-axonal Space, IAS)和轴外空间(Extra-axonal Space, EAS)，从而可以计算出轴索水分数(Axonal Water Fraction, AWF，反映轴突密度或体积分数)、轴内弥散度(Intra-axonal Diffusivity, IAD，反映轴浆粘度或轴内结构完整性)、轴外轴向弥散度(Axial Extra-axonal Diffusivity, A-EAD)、轴外径向弥散度(Radial Extra-axonal Diffusivity, R-EAD，对髓鞘等轴外屏障敏感)以及轴外空间迂曲度(Tortuosity of Extra-axonal Space, T-EAD，反映轴外空间各向异性，是髓鞘完整性的潜在指标)。这些DKI衍生指标已在卒中、精神分裂症、胶质瘤和多发性硬化症等疾病中显示出临床应用潜力。
尽管已有大量全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)探索了DTI表型的遗传结构，但大脑DKI表型的遗传基础仍然未知。这一空白亟需填补，因为对DKI表型进行GWAS分析，可能提供DTI-GWAS所未能捕获的、关于脑微结构的补充性遗传学见解。为了回答“大脑DKI表型具有怎样的遗传结构？它能否提供超越DTI的遗传学新知？这些表型具有怎样的生物学意义？”等问题，由天津医科大学总医院放射科、天津市功能影像重点实验室的付继莲、王建华、薛慧等研究人员领衔的团队，在CHIMGEN队列的4183名18-30岁健康中国参与者中，开展了一项系统性研究。该研究成果以“Genome-wide association studies of brain diffusion kurtosis imaging phenotypes”为题，发表在《eBioMedicine》杂志上。
研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：研究基于CHIMGEN队列的遗传和神经影像数据，从4183名参与者中提取了188个脑结构（包括140个灰质区和48个白质纤维束）的804个DKI表型。基因型数据经过严格质控和基因型填充，使用了来自千人基因组计划(1000 Genomes Project)和SG10K的合并参考面板。为控制不同扫描仪的影响，对DKI表型进行了ComBat harmonisation处理。随后，使用GCTA软件估计了每个DKI表型的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)遗传度，并利用BGENE软件对804个DKI表型进行了GWAS分析。为验证DKI-GWAS的独特价值，团队在相同队列中平行进行了752个DTI表型的GWAS并进行对比。最后，通过线性回归在CHIMGEN队列内探索了DKI表型与15项脑健康相关结局（如认知、人格、心理健康评估）的关联，并利用多基因风险评分(Polygenic Risk Score, PRS)在英国生物银行(UK Biobank, UKBB)队列中探索了DKI表型与8种常见精神障碍的遗传关联。
研究结果
DKI表型的遗传度
在804个脑DKI表型中，有275个显示出显著的SNP遗传度（P < 0.05），估计值范围在0.143至0.602之间。其中，25个在Bonferroni校正后仍然显著（P < 1.54 × 10-4）。研究发现，白质区域的DKI表型遗传度显著高于灰质区域。在表型亚组中，具有组织学特异性的DKI表型（如AWF, IAD等）的遗传度也显著高于仅反映非高斯扩散特性的表型（如MK, AK, RK）。AWF在多个白质束中表现出最高的遗传度，例如左侧和右侧上纵束的AWF遗传度分别达到0.602和0.519。同一DKI指标在不同脑区的遗传度也存在区域特异性模式。
DKI表型的全基因组关联研究
研究人员对804个DKI表型进行了GWAS分析，共发现了280个独立的、达到基因组水平显著性的变异-表型关联（P < 5 × 10-8），涉及197个独特的遗传变异和196个独特的DKI表型。其中38个关联在针对独立检验次数进行Bonferroni校正后依然显著（P < 1.54 × 10-10）。通过跨中心荟萃分析和多重交叉验证等敏感性分析，证实了这些关联的稳健性。研究给出了几个具体例子：位于2q32.2的lead variant rs201027734（位于与铁代谢和铁死亡相关的SLC40A1基因内）与右侧苍白球的MK显著相关；位于5q14.2的rs28296（是VCAN基因的表达数量性状位点）与右侧上放射冠的AWF显著相关；位于11p11.2的rs1430461843（是CD82基因的表达数量性状位点）与左侧前放射冠的R-EAD显著相关。
这些显著关联在染色体、表型亚组和脑结构中的分布并不均匀。在染色体上，5号染色体（特别是5q14.2-5q14.3区域）的关联密度最高，且大部分AWF表型在5号染色体上的遗传度贡献高于预期。在表型亚组中，AWF和MK亚组发现的关联数量最多。在脑区空间分布上，关联较多的区域包括大脑皮层的右侧额上回、右侧额下回岛盖部，皮层下结构的苍白球，小脑的蚓垂I叶，以及白质纤维束的双侧后放射冠和右侧后丘脑辐射。
DKI-GWAS与DTI-GWAS的比较
为了探究DKI-GWAS是否能提供DTI-GWAS未能捕获的脑微结构遗传学见解，研究人员比较了在相同参与者中进行的DKI-GWAS和DTI-GWAS的结果。在DKI表型的229个独立变异-结构关联中，有175个（76.4%）是DKI特异性的；相应地，在DTI表型的239个独立关联中，有172个（72.0%）是DTI特异性的。例如，位于4q13.3的lead variant rs77839891与左侧钩束的MK显著相关，但与同一纤维束的任何DTI表型均无显著关联。这些结果表明，DKI-GWAS能够提供关于脑微结构的补充性遗传学见解。
DKI表型与脑健康相关结局的关联
为了阐明DKI表型的生物学意义，研究人员进行了两项补充分析。首先，在CHIMGEN队列中探索了DKI表型与脑健康相关结局的关联。研究发现，在P < 0.05水平上存在930个显著关联，其中10个在Bonferroni校正后依然显著（P < 1.02 × 10-5）。这10个可靠的关联中，有8个与No-Go任务的正确率（反映执行功能）相关，2个与三维人格问卷的新奇寻求维度相关。例如，双侧后放射冠的AWF、MK以及右侧后放射冠的RK、右侧胼胝体压部的AWF、MK、RK均与执行功能显著相关。
其次，利用DKI表型的GWAS汇总统计作为基础数据，在英国生物银行队列中构建了DKI表型的多基因风险评分，并探索其与精神障碍的关联。在P < 0.05水平上发现了200个显著关联，但仅有一个关联（左侧胼胝体压部的RK与烟草使用障碍）通过了严格的Bonferroni校正（P < 9.61 × 10-5）。研究人员指出，跨种族PRS的可转移性有限以及基础GWAS样本量较小，可能导致观察到的关联较弱，这很可能低估了而非否定了DKI与精神障碍之间真实的遗传重叠。
研究结论与重要意义
该研究首次在健康年轻中国成年人群中系统描绘了大脑DKI表型的遗传结构。主要结论包括：1) 相当一部分DKI表型显示出显著的遗传度，且具有区域和表型特异性模式，其中白质和具有组织学特异性的表型遗传度更高；2) 研究鉴定出大量与DKI表型显著相关的遗传变异，这些关联在基因组、表型亚组和脑区中分布不均，5号染色体是一个富集区域；3) 通过与DTI-GWAS对比，发现超过四分之三的显著关联是成像模态特异性的，证明DKI能够提供DTI无法捕获的、关于脑微结构的新的遗传学见解；4) DKI表型与脑健康相关结局（特别是执行功能）存在显著关联，提示其具有生物学意义，并有可能作为研究脑疾病神经机制的遗传调控和生物学相关的内表型。
这项研究的意义在于填补了脑DKI表型遗传学研究的空白，首次系统揭示了其遗传架构。它不仅验证了DKI衍生指标（特别是具有组织学特异性的指标）作为可信神经影像标志物的潜力，更重要的是，通过展示DKI特异性的遗传关联，确立了DKI在揭示脑微结构遗传基础方面对传统DTI的补充价值。研究发现的与认知功能和人格特质相关的DKI表型，为理解脑健康与行为的神经生物学基础提供了新的线索。尽管存在样本量、跨种族PRS可转移性等局限性，但这项工作为未来利用更大规模、多族裔队列进行深入研究奠定了基础，并为进一步探索脑疾病的遗传和微观结构机制提供了宝贵的资源和方向。
