《Cell Communication and Signaling》：SIRT6 cooperates with KDM5C to transcriptionally silence MICAL2 and inhibit tumorigenesis in pancreatic cancer
编辑推荐：
本研究的背景是胰腺癌作为一种高致死性恶性肿瘤，其进展机制，尤其是在SIRT6和KDM5C如何调节肿瘤发生方面尚不清楚。为解决此问题，研究人员深入探讨了SIRT6/KDM5C蛋白复合体在胰腺癌中的功能。研究发现，SIRT6与KDM5C相互作用，形成复合体结合到MICAL2基因的启动子区，转录抑制其表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖、转移和干性。该研究明确了SIRT6/KDM5C/MICAL2轴是胰腺癌进展的关键调控通路，为胰腺癌提供了新的潜在治疗靶点和生物标志物。
胰腺癌以其凶险的进展速度、糟糕的预后和极高的死亡率，长久以来是癌症研究领域的一块硬骨头。尽管科学家们已经知道一种名为Sirtuin 6 (SIRT6)的组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase）可能与抑制肿瘤有关，但它到底是如何在胰腺癌中发挥作用，特别是如何调控那些被认为是肿瘤复发和转移“元凶”的癌症干细胞（CSCs），这些关键的分子机制仍然模糊不清。这个悬而未决的问题，正是摆在研究前路上的一个重要障碍。为了揭开这层神秘面纱，一队研究人员决心深入探究SIRT6在胰腺癌中的角色，他们的工作最终发表在了《Cell Communication and Signaling》期刊上。
为了系统性地解答上述问题，研究人员设计并开展了一系列严谨的实验。他们首先在胰腺癌细胞中人为地操控SIRT6和另一个关键蛋白——赖氨酸去甲基化酶5C (KDM5C)的功能，即进行功能获得和功能缺失实验，以观察它们对肿瘤进展的影响。为了证实这两种蛋白是否存在物理上的相互作用，团队运用了免疫共沉淀和GST pull-down这两种经典的蛋白互作检测技术。为了在全基因组范围内寻找SIRT6和KDM5C这对搭档共同调控的下游基因，研究人员采用了RNA测序和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）进行转录组和染色质结合位点分析。后续，他们通过RT–qPCR和蛋白质印迹法来验证目标基因的表达变化和相关信号通路的改变。在功能层面，研究通过EdU掺入实验评估细胞增殖，通过肿瘤球形成实验评估细胞干性，通过划痕愈合实验和Transwell实验评估细胞的迁移和侵袭能力。研究的临床相关性则通过分析公共数据库和患者样本的免疫组化结果来证实。最后，体内实验部分使用了异种移植小鼠模型来评估SIRT6/KDM5C在活体动物中对肿瘤发生的影响。
SIRT6与KDM5C相互作用，且两者在胰腺癌中表达下调
研究发现，SIRT6蛋白能够与KDM5C蛋白发生相互作用，形成蛋白复合体。对临床样本和数据的分析进一步揭示，这两种蛋白在胰腺癌组织中的表达水平相较于正常组织均呈现下调趋势，暗示它们可能扮演着肿瘤抑制因子的角色。
SIRT6/KDM5C复合体在全基因组范围内鉴定出包括MICAL2在内的一系列靶基因
通过对SIRT6/KDM5C复合体进行全基因组范围的染色质结合位点分析和转录组分析，研究人员发现了一系列受该复合体调控的潜在靶基因。其中，一个名为MICAL2的基因被锁定为关键下游目标。
SIRT6/KDM5C复合体结合至MICAL2启动子区并抑制其转录
进一步的机制研究表明，SIRT6/KDM5C复合体能够直接结合到MICAL2基因的启动子区域。这种结合导致了MICAL2基因转录活动的抑制，即从源头上降低了MICAL2的表达。
SIRT6/KDM5C通过调控靶基因抑制胰腺癌细胞增殖、转移和干性
功能实验证实，SIRT6/KDM5C复合体通过调控其下游靶基因（包括MICAL2），能够有效抑制胰腺癌细胞的增殖能力、转移（包括迁移和侵袭）潜能以及干细胞特性（干性）。当SIRT6或KDM5C的功能缺失时，癌细胞的这些恶性表型会得到增强。
体内实验证实SIRT6/KDM5C缺失促进肿瘤生长
在动物水平，研究人员利用小鼠异种移植模型发现，当SIRT6/KDM5C的功能缺失时，移植到小鼠体内的胰腺癌细胞的成瘤能力和肿瘤生长速度会显著加快，这直接印证了该复合体在活体内对肿瘤发生的抑制作用。
本研究的结论清晰地表明，SIRT6和KDM5C形成的蛋白复合体是胰腺癌进展过程中的一个关键调控枢纽。其核心机制在于该复合体能够直接结合到MICAL2基因的启动子区域，并对其转录进行抑制。通过这一轴心通路，SIRT6/KDM5C有效地遏制了胰腺癌细胞的增殖、转移和干性维持等关键恶性生物学行为。体内外实验数据一致支持了该复合体的肿瘤抑制功能。这一发现具有重要的意义：它不仅首次阐明了SIRT6与KDM5C在胰腺癌中协同作用的具体分子通路（即SIRT6/KDM5C/MICAL2轴），为理解胰腺癌的发病机制提供了新的视角；更重要的是，该研究将SIRT6和KDM5C鉴定为胰腺癌潜在的诊断生物标志物，并将这一调控轴中的各个环节（特别是MICAL2）提示为可能的治疗干预新靶点，为开发针对胰腺癌这一顽疾的新型治疗策略带来了希望。
