《Cellular & Molecular Biology Letters》：Endothelial JAML inhibits inflammation and atherosclerosis through TRIM25-mediated STAT1 ubiquitination
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本研究针对动脉粥样硬化（一种以血管内皮功能障碍为起点的慢性炎症性疾病）的发病机制展开探索，聚焦于连接粘附分子样蛋白（JAML）在内皮细胞中的功能。研究人员通过构建内皮特异性JAML敲除小鼠模型，结合细胞实验，发现JAML能够通过促进E3泛素连接酶TRIM25对转录因子STAT1进行泛素化降解，从而抑制炎症因子刺激下的内皮细胞粘附分子表达，减轻动脉粥样硬化斑块形成。这项工作揭示了内皮JAML作为一个全新的抗动脉粥样硬化靶点，为疾病的防治提供了新策略。
在我们的血管内壁，覆盖着一层薄薄的内皮细胞，它不仅是血液和血管壁之间的物理屏障，更是调节血管张力、炎症和免疫反应的关键指挥官。当这层内皮细胞因为高血压、高血脂等因素“受伤”或功能紊乱时，就为动脉粥样硬化（Atherosclerosis）埋下了祸根。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征是脂质、免疫细胞等在动脉血管壁内积聚，最终形成斑块，使血管变窄、变硬。这些斑块一旦破裂，就可能引发心肌梗死或脑卒中，严重威胁人类健康。因此，深入理解内皮细胞在动脉粥样硬化发生发展中的调控机制，寻找保护内皮功能、抑制血管炎症的关键分子，一直是心血管研究领域的核心课题。
连接粘附分子样蛋白（Junctional Adhesion Molecule-Like protein, JAML）是连接粘附分子家族的一员，已知在免疫细胞迁移和炎症反应中发挥作用。然而，这个分子在血管内皮细胞这个“主战场”上究竟扮演什么角色？是助推了炎症的“火焰”，还是扮演了“消防员”的角色？这个问题此前并不清楚。针对这一知识空白，研究人员开展了一项主题为“内皮JAML通过TRIM25介导的STAT1泛素化抑制炎症与动脉粥样硬化”的研究，旨在揭示JAML在内皮细胞中的功能及其在动脉粥样硬化中的具体作用机制。他们的研究成果最终发表在了《Cellular 》期刊上。
为了开展这项研究，作者团队主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们构建了内皮细胞特异性敲除JAML的小鼠模型，并通过高脂饮食喂养诱导动脉粥样硬化，从而在体评估JAML缺失对疾病进程的影响。其次，在细胞水平，他们使用肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor alpha, TNF-α）刺激内皮细胞模拟炎症环境，并通过过表达或沉默JAML基因，观察其对下游粘附分子表达的影响。最后，在机制探索层面，他们综合利用了免疫共沉淀（Co-immunoprecipitation, Co-IP）和免疫印迹（Immunoblotting）技术，深入分析了JAML、STAT1与E3泛素连接酶TRIM25之间的蛋白质相互作用以及STAT1的泛素化降解过程。
研究结果
JAML在动脉粥样硬化内皮细胞中表达下调
研究人员首先发现，无论是在动脉粥样硬化病变部位的内皮细胞中，还是在受到炎症因子刺激的体外培养内皮细胞中，JAML的表达水平均显著降低。这提示JAML的下调可能与疾病状态下的内皮炎症反应密切相关。
内皮细胞缺失JAML加剧动脉粥样硬化
为了明确JAML的功能，研究者使用了内皮特异性JAML敲除小鼠。与对照组相比，敲除小鼠在高脂饮食诱导后，其主动脉根部和整个主动脉的粥样硬化斑块面积显著增大。同时，血管炎症程度和斑块内的巨噬细胞浸润也明显增加。这些结果直接证明，内皮细胞中的JAML对动脉粥样硬化的发展具有保护性抑制作用。
JAML过表达抑制内皮细胞粘附分子表达
在细胞实验中，当研究人员过表达JAML时，由TNF-α刺激引起的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等炎症粘附分子的上调得到了显著缓解。相反，沉默JAML则加重了这种炎症反应。这表明JAML能够抑制内皮细胞的炎症激活。
JAML通过促进STAT1与TRIM25互作诱导其泛素化降解
在分子机制层面，研究揭示了JAML发挥作用的具体通路。他们发现，JAML本身并不直接修饰STAT1，而是作为一个“桥梁”或“辅助因子”，促进了转录因子信号转导和转录激活因子1（Signal Transducer and Activator of Transcription 1, STAT1）与E3泛素连接酶三基序蛋白25（Tripartite Motif-containing 25, TRIM25）之间的相互作用。这种相互作用导致了STAT1蛋白被TRIM25进行泛素化修饰，进而通过泛素-蛋白酶体途径被降解，而这一过程并不影响STAT1的基因表达水平。STAT1是介导炎症信号传导（如干扰素γ信号通路）的关键转录因子，其稳定性的降低直接减弱了下游炎症基因（包括粘附分子）的转录。
研究结论与意义
本研究的结论清晰而有力：血管内皮细胞中的JAML是一个重要的抗动脉粥样硬化分子。在病理性的炎症刺激下，JAML表达下降，丧失了对STAT1蛋白稳定性的负向调控能力，导致STAT1积累，进而驱动下游炎症基因的过度表达，加剧内皮炎症和动脉粥样硬化斑块发展。反之，增强JAML的功能则能通过促进TRIM25介导的STAT1泛素化降解，有效遏制这一过程。
这项研究的重要意义在于：首先，它首次阐明了JAML在血管内皮细胞中的明确功能，填补了该分子在心血管疾病领域的研究空白。其次，研究揭示了一条全新的JAML/TRIM25/STAT1调控轴，为理解内皮炎症的精细调控提供了新的理论框架。最后，也是最关键的，该研究将内皮JAML确立为一个极具潜力的新型治疗靶点。针对这一靶点开发激动剂或增强其功能的策略，有望为动脉粥样硬化等血管炎症性疾病的预防和治疗开辟新的药物研发途径。
