《Nutrients》：From Policy to Practice: Advancing Institutional Readiness in Sustainable Food Systems
Mariusz Jaworski
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本综述聚焦溃疡性结肠炎（UC）的微生态干预新策略，系统阐述了天然多糖通过其独特的“结构-解码-转换-效应”范式，精准重塑肠道菌群、调控短链脂肪酸（SCFAs）代谢，并多靶点修复肠屏障、抑制过度炎症（如NF-κB、NLRP3通路）及缓解氧化应激（如Nrf2通路）的核心机制，为基于多糖结构的精准微生态治疗提供了关键理论依据。
天然多糖：精准调控肠道菌群的“结构密码”与溃疡性结肠炎的“生态疗法”
溃疡性结肠炎（UC）作为一种慢性炎症性肠病，其发生发展与肠道菌群稳态失衡密切相关。传统疗法多着眼于症状控制，而天然多糖，凭借其人体“不消化”的特性及益生元潜力，正成为一种通过重塑肠道微生态来干预UC的前沿策略。本综述系统梳理了天然多糖通过调控肠道菌群缓解UC的机制，并重点剖析了其化学结构与菌群调控功能间的构效关系。
2. 天然多糖驱动肠道菌群改善溃疡性结肠炎的框架
天然多糖对UC的治疗作用，遵循着“结构-解码-转换-效应”的精密生物学逻辑。整个过程始于多糖的“结构”，包括单糖组成与比例、分子量、糖链精细构象等，这些构成了其独特的碳水化合物签名。这一结构特征决定了其在肠道环境中作为微生物酶系统识别底物的特异性。例如，高甲基化半乳糖醛酸聚聚物是拟杆菌门特定多糖利用位点（PULs）的优选底物，而β-(1→3)-葡聚糖则易被厚壁菌门某些细菌的糖苷水解酶靶向。
这一结构签名被肠道微生物组“解码”，导致微生物群落的定向重塑。拥有相应碳水化合物活性酶（CAZymes）库的细菌识别并降解特定结构的多糖，从而获得增殖优势，实现竞争性富集。如表1所示，这导致了门水平上可预测的变化（如果胶型多糖富集拟杆菌门，β-葡聚糖富集厚壁菌门）以及特定功能属的定向富集（如产丁酸的Lachnospiraceae_NK4A136_group、产乳酸的乳杆菌属或调节粘液的阿克曼菌属）。随之而来的是竞争性抑制：有益菌的增殖改变了肠道微环境，间接抑制了通常与UC相关的促炎和潜在致病菌（如埃希氏菌-志贺氏菌属、螺杆菌属）的生长。这种重塑不仅是数量的变化，更驱动微生物群落走向更高的功能冗余和生态稳定性。
“转换”阶段构成了第三层级，表现为功能性代谢物的枢纽式输出。被定向富集的功能性菌群将多糖发酵成一系列生物活性代谢物，其中短链脂肪酸（SCFAs）是核心枢纽分子。这些微生物代谢物构成了“菌群-宿主”对话的关键环节。SCFAs的产量和比例直接反映了微生物群落功能的恢复程度，并将多糖的结构信息转化为宿主细胞可解读的信号。
第四层级是系统性的改善“效应”，其特征是对宿主病理的多靶点改善。第三层级产生的代谢物，特别是SCFAs，作为能量底物和信号分子直接作用于肠上皮细胞和肠道免疫细胞。它们通过多条通路协同缓解UC的核心病理。例如，丁酸盐作为结肠上皮的首选能量源，可通过激活AMPK等通路促进紧密连接蛋白和粘蛋白的表达，从而修复物理和化学屏障。SCFAs还能通过激活G蛋白偶联受体和抑制组蛋白去乙酰化酶来调节关键免疫细胞的分化并抑制NF-κB等炎症小体信号通路，从而降低促炎细胞因子水平并提升抗炎细胞因子水平。此外，通过激活Nrf2抗氧化通路，它们能增强宿主内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，减轻活性氧（ROS）介导的组织损伤。
3. UC研究中天然多糖的结构特异性
天然多糖对UC的干预功效并非其天然属性的简单体现，而高度依赖于其复杂的化学结构。多糖的生物活性与其分子结构密切相关，这些结构参数共同决定了多糖作为微生物发酵底物的特异性，从而最终影响其重塑肠道菌群和调节宿主炎症的能力。
微生物富集特异性似乎与单糖组成相关。单糖的类型和比例以及酸性基团的含量是决定多糖理化性质和微生物利用偏好的核心化学特征。肠道微生物群中不同的细菌类群拥有特定的CAZymes库，使其能够特异性识别和降解由特定单糖单元组成的结构。
酸性多糖富含半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等酸性单糖，通常带有负电荷。此类酸性多糖是拟杆菌门的优选底物。我们的证据图谱显示，绝大多数酸性多糖干预显著增加了拟杆菌门的丰度。发酵后，它们主要产生丙酸盐等SCFAs，与抗炎作用和修复肠道屏障功能相关。
中性多糖首先是以葡萄糖为主的多糖，指葡萄糖构成骨架或主要成分的中性葡聚糖。其活性高度依赖于糖苷键类型。经典的β-葡聚糖具有明确的免疫调节功能。这些多糖通常促进厚壁菌门内产丁酸属的生长，从而增强抗炎和屏障修复作用。其次是以甘露糖为主的多糖，指甘露糖含量高的多糖。这些通常特异性促进乳杆菌属和双歧杆菌属的增殖。作用机制可能与作为益生菌的特异性碳源有关，或可能通过分子模拟干扰病原体定植。最后是复合单糖型多糖，指由阿拉伯糖、木糖、半乳糖、鼠李糖等多种单糖以特定比例组成的复杂杂多糖。其结构复杂性模拟了膳食纤维的多样性。这些多糖可以支持更广泛的微生物交叉喂养网络，同时上调多个有益属，实现更全面的菌群稳态调节和代谢物输出。
分子量通过影响溶解度、粘度、扩散速率和酶敏感性，决定了多糖在肠道中的物理形态、与微生物的接触效率以及发酵动力学。高分子量（通常大于100 kDa）通常导致更高的溶液粘度，能够在肠道内形成物理屏障，有利于产生持续稳定的SCFAs流并提供持久的物理保护。中低分子量（通常小于100 kDa）意味着更好的溶解度和更高的扩散速率，使其能够被肠道菌群更快速、更广泛地接触和利用，从而启动更快的微生物调节和抗炎反应。通常，分子量的作用与结构紧密交织。
糖链结构似乎是功能特异性的主要决定因素。糖链的精细结构，包括骨架中糖苷键的位置和类型（α/β）、分支度、侧链单糖序列以及硫酸化/甲基化等修饰，是微生物酶系统特异性识别和触发不同免疫调节途径的核心。骨架连接模式是决定多糖骨架刚性和酶降解难易程度的关键。根据表格证据图谱，UC治疗多糖的骨架连接模式可根据其化学特征和功能属性总结为以下几类：β型葡聚糖、α型连接的淀粉样多糖骨架、复杂交替连接骨架、富含糖醛酸或硫酸基团的酸性骨架，以及具有β-(1→4)-甘露糖骨架的多糖等。
分支和侧链结构极大地扩展了多糖的功能性。侧链单糖的类型、连接模式和取代位点不仅提供了多样化的微生物识别位点，还精细地引导了特定微生物群的附着、酶切和利用模式。高度分支的多糖结构对微生物的降解能力提出了更高要求，通常需要多种CAZymes的协同作用。这种复杂性促进了不同物种间的“分工合作”，有助于构建稳定的微生物交叉喂养网络，从而放大其益生元效应。多糖能否同时广泛调节多个有益属，通常与其侧链的多样性直接相关。侧链的连接模式也显示出精细的调节作用。
基于表中24种多糖的结构和功效数据的证据图谱，对UC治疗有效的多糖显示出以下高频结构倾向：具有β型连接（特别是β-(1→3)、β-(1→4)或β-甘露聚糖）的骨架；含有糖醛酸（半乳糖醛酸/葡萄糖醛酸）的酸性特征；甘露糖含量>15%；分子量在10 kDa至200 kDa之间；以及存在侧链（特别是含有阿拉伯糖、木糖、岩藻糖等异质单糖）。绝大多数对UC显示出明确功效的多糖都具有“β型骨架+酸性/高甘露糖成分+多分支+中等分子量（10–200 kDa）”的复合结构模式。这种构型可以同时满足多类有益菌的底物偏好，驱动更强大的微生物交叉喂养和代谢协同，从而在抗炎、屏障修复和氧化应激缓解等多个方面发挥综合调节作用。
4. UC中微生物群落的重塑与功能性代谢物的产生
天然多糖作为一类不被宿主上消化道酶系统降解的复杂碳水化合物，通过作为靶向益生元精确重塑失衡的肠道菌群，发挥其在UC中的核心治疗机制。本研究整合的数据表明，具有不同结构特征的多糖可以驱动特定的、可预测的分类学变化，从而恢复肠道微生物组的稳态和生态功能。这种转变不仅反映在门和属水平丰度的变化上，更重要的是促进了微生物群落功能的恢复，特别是产生SCFAs的能力。
在门水平上靶向富集和抑制功能性菌群。在UC的病理状态下，肠道菌群通常表现出厚壁菌门与拟杆菌门比例（F/B比）的失衡以及变形菌门的异常扩张。我们分析中包含的多糖干预研究表明，多糖可以有效纠正这种失衡，但调节方向显著依赖于物种来源和化学结构，主要体现在以下三个方面：促进拟杆菌门增殖、促进厚壁菌门增殖以及抑制变形菌门扩张。总之，来自不同来源和结构的植物和真菌多糖通过特异性调节厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门这三个关键门的相对丰度，重塑UC状态下的肠道微生态平衡，从而协同发挥包括抗炎、抗氧化、修复肠道屏障和保护结肠组织在内的治疗作用。调节方向与多糖的单糖组成、骨架连接模式和电荷特性等结构特征密切相关。
在属水平上靶向富集和抑制功能性菌群。多糖对菌群的更精细调节也表现在属水平，其结构特异性指导了特定功能类群的靶向富集。首先，关于核心产SCFA属的富集，具有不同结构的各种活性多糖都显示出上调与SCFA（特别是丁酸、乙酸和丙酸）产生密切相关的属的能力。其次，关于促进具有屏障保护功能的属，多种多糖可以定向富集直接或间接增强肠道屏障完整性的益生菌。最常观察到的是阿克曼菌，它利用粘蛋白作为碳源，刺激粘液层增厚并增强紧密连接。乳杆菌属作为经典益生菌，在众多多糖干预中显示出极其广泛的富集。第三，关于抑制促炎和潜在致病属，多糖干预可以有效抑制在UC中常异常增殖的促炎和潜在致病细菌。这种抑制效果可能通过竞争营养、促进有益菌产生抑制性代谢物或直接调节宿主免疫间接实现。
多糖驱动的肠道菌群调节主要由CAZymes介导。天然多糖驱动肠道菌群特定分类学变化的潜在机制，核心在于其复杂的化学结构充当了选择性代谢密码。通过结构、酶和微生物群落的顺序相互作用，它们完成了对特定功能微生物群的精确营养支持和栖息地调节。根据证据图谱，此过程遵循三个关键机制：糖苷键类型和骨架构象决定初级降解菌的特异性；侧链修饰和分支结构调节微生物协作网络和交叉喂养；电荷特性和理化特性塑造生态位选择压力。
以SCFA生产为中心的微生物群落功能恢复。多糖驱动的分类学转变最终服务于恢复微生物群落的生态功能。最关键的证据是，在几乎所有研究中，有益菌（如毛螺菌科、瘤胃菌科和拟杆菌属）的富集与宿主表型改善（包括结肠长度恢复、紧密连接蛋白表达上调以及炎症缓解）是同步的。这表明多糖通过为这些产SCFA细菌提供独家底物，激活了它们的代谢活性。因此，多糖干预的本质在于通过其化学结构编码的底物特异性，精确喂养和激活宿主固有的产SCFA菌群，从而恢复对宿主健康至关重要的微生物代谢功能输出。
5. 多糖对UC病理改善的多靶点治疗作用
遵循结构-解码-转换-效应的过程，我们抵达了天然多糖驱动肠道菌群效应发挥的阶段。通过多层次干预，它们最终缓解了UC的三个核心病理变化：肠道屏障破坏、免疫炎症失衡和氧化应激。
修复肠粘膜物理和化学屏障。肠道屏障功能丧失是UC发生和发展的关键环节。多糖通过菌群介导的机制在多个层面加固屏障。在增强紧密连接蛋白表达方面，来自大麦麸、泡泡树、慈菇、冈村石叶藻等来源的20种多糖可显著上调ZO-1、Occludin和Claudin-1等紧密连接蛋白的表达。在促进粘液层修复方面，海带多糖可直接增加粘液层中O-聚糖的合成。同时，上调阿克曼菌（如通过银耳多糖）或乳杆菌可以优化粘液代谢平衡。在维持杯状细胞数量和功能方面，来自薯蓣、泡泡树、灰树花等来源的多糖可有效缓解UC诱导的杯状细胞丢失。
调节肠道免疫稳态并抑制过度炎症。多糖通过微生物代谢物和微生物群落结构本身调节肠道免疫系统。UC中特征性的Th17细胞过度激活和Treg细胞功能抑制，可被多种多糖逆转。SCFAs，特别是丁酸和丙酸，是诱导肠道粘膜Treg细胞分化和功能的关键分子。它们可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶和GPR信号传导，促进抗炎细胞因子IL-10的产生，同时抑制促炎细胞因子IL-6、IL-17和TNF-α的分泌。天麻多糖还能抑制NLRP3炎症小体的激活，这是控制IL-1β成熟和释放的关键上游环节。炎症是UC的另一个特征性表现。多糖发酵产生的SCFAs可抑制NF-κB等信号通路的激活，从而在转录水平下调多种促炎介质的表达。此外，某些多糖或其降解片段可能被树突状细胞或巨噬细胞表面的模式识别受体识别，直接诱导抗炎免疫反应。多糖还能缓解UC条件下异常的免疫细胞浸润。
缓解氧化应激并改善全身代谢。伴随UC的活性氧爆发导致氧化损伤。多糖干预可以系统性地增强抗氧化防御能力。来自薯蓣、百蕊草、青钱柳等来源的多糖可显著提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，同时降低丙二醛等脂质过氧化产物的水平。这种效应可能部分源于SCFAs通过Nrf2信号通路激活宿主抗氧化酶基因的表达。另一方面，髓过氧化物酶是中性粒细胞活化的标志物。降低MPO活性直接反映了肠道炎症的缓解和中性粒细胞浸润的减少。
构建“结构-解码-转换-效应”一体化的作用网络。总之，天然多糖缓解UC是一个一体化的级联过程，可概括为“结构（特异性底物）→ 识别（分类学与功能重塑）→ 转换（关键代谢物产生）→ 效应（多靶点宿主响应）”的线性逻辑网络。具体而言，具有特定单糖组成、分子量和糖链结构的多糖，被肠道菌群中拥有相应CAZymes的特定细菌类群优先识别和发酵。这种发酵定向富集了以SCFA生产为核心的有益功能菌群，并抑制促炎致病菌。增殖的有益菌将多糖转化为以SCFAs为代表的一系列有益代谢物。这些代谢物作为关键信号分子和能量来源，直接影响肠上皮细胞和免疫细胞。通过激活（如Nrf2）或抑制（如NF-κB）特定的宿主信号通路，它们最终协同实现了修复肠道屏障、抑制过度炎症和缓解氧化应激的综合治疗目标。因此，天然多糖的本质可能是一类“益生元前体”，其化学结构决定了其调节微生物生态的方式，随后通过微生物代谢转化，实现对UC病理状态和肠道微生态环境的治疗和修复作用。
