妊娠期高血压与母体血浆中金属和维生素水平的关系：孕早期分析

《Environmental Research》：First-Trimester Profiling of Maternal Plasma Metals and Vitamins in Relation to Gestational Hypertension

本研究通过队列设计和多元统计方法，探讨妊娠早期金属-维生素混合物暴露与高血压并发症（HDP）的关系，发现镍显著增加HDP风险（OR:1.240），铬和B12具有保护作用（OR:0.998），锰呈U型关联（OR=1.028 at 4.80μg/L），且效应受BMI调节。

　　

吴婷|李涛|王宣萍|孟一聪|吴艳婷|黄和凤

上海交通大学医学院国际和平妇儿健康医院，中国上海200030

摘要

背景

关于金属-维生素混合物暴露与妊娠期高血压（HDP）之间关联的证据仍然有限。我们研究了孕早期接触这些混合物与HDP风险之间的关联，并通过BMI分层进行了效应修饰分析。

方法

我们在一个由2,069名孕妇组成的前瞻性队列中进行了嵌套病例对照研究。测量了孕早期血浆中十种金属元素（锰、铬、钴、硒、砷、镉、铅、铊、钒、镍）和两种维生素（维生素B₁₂和叶酸）的浓度。排除不符合条件的人员后，将134例HDP病例与399例对照组（1:3的比例）按照母亲年龄和婴儿性别进行匹配。使用条件逻辑回归和线性混合模型，并通过BMI分层来评估这些因素与HDP风险和血压的关联。同时，还采用了基于分位数的g计算、贝叶斯核机器回归和受限立方样条等方法来研究混合物效应和非线性关系。

结果

镍与HDP风险增加（OR：1.240，95% CI：1.118–1.375）以及较高的围产期收缩压（β：0.589，95% CI：0.145–1.032）存在一致关联，而维生素B₁₂则表现出保护作用（OR：0.998，95% CI：0.996–1.000；β：-0.009，95% CI：-0.017–-0.001）。锰与HDP的关系呈U形曲线，当血浆浓度在1.44–4.80 μg/L时风险最低。混合物分析显示镍和铬是具有相反效应的关键因素。贝叶斯核机器回归（BKMR）揭示了锰、铬、镍和维生素B₁₂之间的显著相互作用。镍和维生素B₁₂与HDP的关联仅在正常体重的女性中显著。

结论

孕早期金属-维生素混合物通过镍的负面效应、铬和维生素B₁₂的保护作用以及锰的U形曲线效应影响HDP风险，这些效应受到营养素-金属相互作用和母亲孕前BMI的调节。

引言

先兆子痫（PE）和妊娠期高血压（GH）是妊娠期高血压（HDP）最常见的形式，是全球孕产妇和新生儿发病率及死亡率的主要因素（ACOG，2020）。全球约有5–10%的妊娠受到HDP的影响，最近的流行病学研究表明其发病率呈上升趋势（Garovic等，2020；Jiang等，2022；Wu等，2023）。尽管HDP的确切病因尚未完全阐明，但普遍认为它起源于孕早期的胎盘发育缺陷，导致螺旋动脉重塑不足、胎盘缺血，随后释放抗血管生成因子，从而引发全身性内皮功能障碍和明显的母体炎症反应（Ives等，2020）。

虽然一些不可改变的HDP风险因素（如初产妇、高龄产妇和遗传倾向）已被充分认识，但越来越多的研究关注可改变的风险因素（de Melo等，2024；Hu等，2023；Mitsunami等，2023；Zhang等，2024）。人类通过饮食、吸入和饮用水普遍暴露于非必需有毒金属和必需元素。非必需金属会在胎盘组织中积累，通过诱导氧化应激、干扰促血管生成信号传导和损害滋养层侵袭能力来破坏正常功能（de Melo等，2024）。相比之下，必需元素通常作为酶的辅因子或抗氧化剂，对维持氧化还原平衡和支持胎盘正常发育起着关键作用（Goularte等，2025；Negi等，2012）。

准确评估这种复杂环境暴露的健康影响面临重大方法学挑战。由于人体接触的金属通常是混合物，传统的回归方法往往无法处理这些数据的高维性和共线性（Yu等，2022）。这一限制促使环境流行病学领域采用更先进的方法学，最近的研究越来越多地使用高级统计技术来评估多金属暴露在HDP中的作用（Borghese等，2023；Hao等，2024；Liu等，2021；Ma等，2022；Wang等，2020）。这些研究表明，包括铬（Cr）、砷（As）、汞（Hg）、铅（Pb）、铝（Al）、镍（Ni）和钒（V）在内的有毒金属无论单独还是作为混合物都会显著增加HDP风险。相反，必需元素似乎具有保护作用；我们之前的研究报道，较低的胎盘镁（Mg）、铁（Fe）、锌（Zn）尤其是硒（Se）浓度与PE相关（Hao等，2024）。

同时，流行病学证据越来越多地将孕前维生素B₁₂和叶酸浓度较低与HDP风险增加联系起来（Mardali等，2021；Yu等，2021）。作为一碳代谢的必需辅因子，这些维生素在DNA合成、细胞增殖和表观遗传调控中起着关键作用（Menezo等，2022；O'Leary和Samman，2010）。它们的缺乏会损害同型半胱氨酸的再甲基化，导致高同型半胱氨酸血症——这种状况会促进内皮功能障碍、氧化应激和全身炎症，这些都是先兆子痫发病机制的核心（Cotter等，2001；Cotter等，2003；Mardali等，2021；Sun等，2017）。值得注意的是，非必需金属的暴露可能会通过干扰同一代谢途径中的关键酶进一步加剧同型半胱氨酸的积累（Ledda等，2019）。这种共同的发病机制表明金属暴露与维生素状态在影响HDP风险方面可能存在生物学相互作用。然而，关于必需金属、非必需金属和维生素共同作用对HDP的影响的前瞻性证据仍然很少。据我们所知，只有一项研究同时评估了金属混合物与HDP的关联，并探讨了维生素的相互作用（Hernandez-Castro等，2024）。该研究测量了红细胞中多种必需金属（铜（Cu）、锰（Mn）、硒（Se）和非必需金属（钡（Ba）、镉（Cd）、铯（Cs）、汞（Hg）、铅（Pb）以及砷（As）的水平，发现某些元素（如Cu、As）和维生素B₁₂与HDP风险改变有关（Hernandez-Castro等，2024）。

值得注意的是，孕前体重指数（BMI）是已知的HDP独立风险因素（Xiong等，2025）。新兴证据表明，与肥胖相关的代谢炎症和氧化应激与微量元素代谢密切相关，一项研究在调整BMI后显示多种金属与炎症/氧化应激标志物之间存在显著关联（Amerikanou等，2023）。然而，BMI是否调节金属-维生素混合物与HDP风险之间的关联仍需进一步探讨。

为了利用不同的生物学背景扩展这一新兴证据，本研究测量了孕早期母亲血浆中十种金属元素（包括必需微量元素（Mn、Cr、钴（Co）、硒（Se）、潜在有毒元素（As、Cd、Pb、铊（Tl））以及具有双重或不确定生物学作用的元素（V、Ni））以及维生素B₁₂和叶酸的浓度。我们的目标是评估这些暴露混合物与HDP风险和分娩前母亲血压的独立和联合关联，并探讨孕前BMI可能产生的效应修饰作用。

基于先前的证据，我们假设：（1）镍（Ni）、铅（Pb）和镉（Cd）等单一金属与HDP风险呈正相关，而锰（Mn）、硒（Se）和维生素B₁₂等必需元素具有保护作用；（2）整体金属混合物与HDP相关；（3）金属和维生素之间可能存在相互作用；（4）这些关联可能受到孕前BMI的调节，因为肥胖会改变金属代谢并增加HDP的易感性。为了稳健地实现这一目标，我们采用了包括最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归、基于分位数的g计算（QGC）、贝叶斯核机器回归（BKMR）和受限立方样条（RCS）在内的综合分析策略。

研究设计与研究人群

研究人群来自2020年11月至2021年2月在国际和平妇儿健康医院接受产前护理的孕妇前瞻性队列。符合条件的妇女处于孕早期，计划在IPMCH分娩，并提供了书面知情同意书。研究方案获得了IPMCH伦理委员会的批准。

从最初的2,069名参与者中，我们排除了295名数据不完整者和80名血浆样本缺失的参与者

研究人群

表1总结了整个分析队列的基线特征，并按HDP状态进行了分层。研究人群的中位年龄为31岁，主要为汉族中国人，未生育过，受教育程度较高（71.74%拥有大学学位或以上），家庭年收入中位数为20万至30万元人民币。在完整队列（N=1,691）中，145人（8.6%）被诊断为GH，82人（4.8%）被诊断为PE。GH组和PE组均有

讨论

这项前瞻性队列研究采用多方法探讨了孕早期接触十种金属和维生素与HDP风险之间的关联。主要目的是了解单个元素及其混合物如何影响HDP风险，以及这些关联是否受到营养因素和母亲特征的影响。主要发现包括：（1）镍（Ni）是一致的危险因素，而铬（Cr）和维生素B₁₂具有保护作用；（2）锰（Mn）与HDP的关系呈U形曲线

结论

总之，这项前瞻性队列研究提供了强有力的证据，表明孕早期接触特定金属和维生素与HDP风险相关。这包括镍的负面效应、铬（Cr）和维生素B₁₂的保护作用，以及锰（Mn）的非单调U形关系。这些暴露-疾病关系受到营养素-金属相互作用的调节，并显著受到孕前BMI的影响。

CRediT作者贡献声明

吴婷：撰写初稿、数据可视化、软件使用、方法学设计、正式分析。吴艳婷：监督、资金获取。孟一聪：监督。王宣萍：数据管理。李涛：资源协调、调查实施。黄和凤：监督、资金获取

利益冲突

作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。

数据可用性

本研究分析的数据集由于包含可能泄露研究参与者隐私的信息而无法公开，但可根据合理请求向通讯作者获取。

伦理批准

本研究已获得IPMCH伦理委员会（GKLW 2019-51）的批准，研究过程符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求。

参与同意

所有参与研究的个体均获得了知情同意。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82088102）、CAMS医学科学创新基金（2019-I2M-5-064）、上海市卫生健康委员会协同创新计划（2020CXJQ01）、上海市三年公共卫生体系建设项目（2023-2025）、上海妇科疾病临床研究中心（22MC1940200）等机构的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能会影响本文报告工作的财务或个人利益关系。

致谢

我们感谢国际和平妇儿健康医院的参与者和医务人员。同时，感谢同济大学的博士生Chun Xia帮助我们测试样本和处理原始数据。