《Frontiers in Immunology》：Physiological, patho-physiological, and potential therapeutic roles for neutrophils in cancer & beyond
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本文系统阐述了中性粒细胞在生理、病理（尤其是癌症）及多种疾病（如自身免疫、神经退行性疾病等）中的双重作用，并探讨了靶向或利用中性粒细胞（如“即用型”IMANs?、抗体工程、检查点抑制剂联用等）的治疗策略及其面临的挑战，为未来免疫治疗提供了新视角。
引言：被忽视的免疫主力军
中性粒细胞，作为体内数量最丰富的白细胞，长期以来被视为先天免疫的“快速反应部队”，主要负责防御病原体入侵。然而，随着研究技术的进步，科学家们发现这些细胞的生物学特性、异质性和可塑性远超既往认知。它们不仅在感染和炎症中发挥关键作用，更在癌症、自身免疫性疾病、神经退行性病变乃至衰老过程中扮演着复杂而矛盾的角色。这篇综述旨在深入探讨中性粒细胞的“双重人格”，并展望其作为新型治疗靶点或治疗工具的广阔前景。
癌症中的中性粒细胞：“天使”还是“魔鬼”？
在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的表现极具争议性，其功能可大致分为抗肿瘤的“N1”表型和促肿瘤的“N2”表型。
N2表型：肿瘤的“帮凶”
在TGF-β、IL-6等细胞因子影响下，TANs可极化为免疫抑制性的N2表型。它们通过抑制T细胞活化、上调PD-L1表达等方式帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，从而削弱免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫疗法的效果。此外，N2型TANs还能通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来重塑细胞外基质、唤醒休眠的肿瘤细胞并促进转移。高水平的循环中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）已被证实与多种癌症的不良预后相关。
N1表型：免疫的“盟友”
与之相对，具有抗肿瘤特性的N1表型TANs则能直接杀伤肿瘤细胞，并支持抗肿瘤免疫反应。研究表明，在预后较好的患者或对ICI治疗有反应的患者体内，N1型TANs往往占主导地位。这种表型的极化受到I型/II型干扰素等信号通路的调控。因此，将TANs从N2“重编程”为N1表型，或选择性清除N2型细胞，已成为提升现有癌症治疗效果的新兴策略。
增强现有癌症疗法：中性粒细胞的双面影响
1. 与过继性T细胞疗法（CAR-T/TCR-T）的交互
中性粒细胞显著影响CAR-T细胞的疗效与副作用。研究显示，在接受CAR-T治疗的患者中，中性粒细胞的早期激活可能是细胞因子释放综合征（CRS）炎症级联反应的启动因素。然而，中性粒细胞的影响是异质性的：未成熟的（CD10-）中性粒细胞增多与较差的治疗反应和CAR-T细胞持久性降低相关；而某些中性粒细胞亚群的活化可能与更佳的临床结果存在关联。这再次强调了需要更精细的生物标志物来区分不同功能的中性粒细胞亚群。
2. 与单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的协同
中性粒细胞是表达Fc受体（如FcγRIIa、FcγRIIIb和FcαRI）的丰富效应细胞，在抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和“胞啃作用”（Trogocytosis）中发挥关键作用。将治疗性抗体的同种型从IgG转换为IgA，可更有效地通过FcαRI（CD89）激活中性粒细胞，在临床前模型中显示出更强的抗肿瘤活性。此外，靶向CD89的双特异性抗体能够直接将中性粒细胞募集至肿瘤细胞附近，增强其杀伤功能。在免疫检查点抑制剂治疗中，虽然高NLR和N2型TANs浸润通常与较差的疗效相关，但特定的促炎性中性粒细胞亚群（如受STING-IFN通路激活的Ly6Ehi中性粒细胞）被发现能促进抗PD-1治疗反应，表明通过调节中性粒细胞表型有望增强ICI疗效。
直接的治疗潜力：“即用型”中性粒细胞疗法
鉴于中性粒细胞既能调节免疫反应又能作为效应细胞，直接靶向或替换患者体内功能失调的中性粒细胞成为一种有前景的策略。基于数十年来同种异体粒细胞输注的安全性记录，开发“即用型”细胞疗法成为可能。免疫调节性α中性粒细胞（IMANs?）是一种从造血干细胞衍生出的、具有长寿命且可冷冻保存的同种异体治疗产品。它们被设计为具有优化的抗肿瘤活性，兼具直接杀伤肿瘤细胞以及招募并激活T细胞和NK细胞的能力。IMANs将理想的“N1”表型特征固化在其生物学特性中，并具有约一个月的持久活性，为解决内源性中性粒细胞寿命短、异质性高的问题提供了有潜力的解决方案。
超越癌症：中性粒细胞在其他治疗领域的角色
1. 抗菌耐药性（AMR）
研究人员通过将抗生素（如万古霉素）与中性粒细胞趋化肽（fMLF）偶联，或利用中性粒细胞作为“活体载体”递送抗生素，显著增强了对抗耐药菌感染（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA）的清除能力，为应对AMR挑战提供了新思路。
2. 神经退行性疾病与自身免疫
中性粒细胞在神经系统修复中展现出令人意外的作用。研究表明，在视神经损伤后，中性粒细胞是神经营养因子（如Oncomodulin、NGF、IGF-1）的关键早期来源，对促进轴突再生至关重要。在炎症性肠病中，特定的中性粒细胞亚群（如CD177+细胞）被发现具有抗炎特性，能够产生IL-10和TGF-β，从而减轻肠道炎症。这提示增强有益的中性粒细胞亚群可能成为治疗自身免疫病的新策略。
3. 炎症、衰老与长寿
中性粒细胞通过NETs介导的清除功能，在清除衰老细胞（如视网膜中的衰老血管内皮细胞、化疗诱导的衰老肿瘤细胞）以促进组织再生和稳态维持中发挥积极作用。这为利用中性粒细胞对抗“炎性衰老”（inflammaging）和年龄相关功能衰退提供了潜在途径。
结论与展望
中性粒细胞已从免疫系统的“被遗忘细胞”转变为治疗开发的前沿焦点。它们的功能多样性使其在癌症、感染、自身免疫、神经修复和抗衰老等多个领域都具有巨大的治疗潜力。未来的挑战和机遇并存：如何最佳地引导中性粒细胞实现持久的疾病缓解、开发理想的“即用型”产品、以及设计合理的联合治疗方案，都是亟待通过临床试验解答的核心问题。随着对中性粒细胞生物学理解的不断深入，基于中性粒细胞的疗法有望在未来为数以百万计的患者带来新的希望。
