Nature：细胞如何将机械力转化为生化信号

细胞不断寻找能够引导其行为的物理信号，并以生化方式做出反应。细胞如何将机械信息转化为分子过程一直是细胞生物学领域的一个长期谜题。通过首次捕捉到机械信号复合物的动态过程，研究人员揭示了物理力与化学反应之间的联系。这些发现或许能够阐明与肌球蛋白功能障碍相关的疾病，包括胶质母细胞瘤等癌症。

　　

细胞不断探测周围环境，寻找能够引导其行为的物理信号。然而，细胞对环境的反应始终是生化性的，由其内部蛋白质机制的化学反应介导。那么，细胞是如何将机械信息转化为分子过程的呢？这长期以来一直是细胞生物学的谜题，与癌症和其他疾病有着千丝万缕的联系。

洛克菲勒大学的Gregory M. Alushin十多年来一直在研究这个谜题。例如，几年前，他的实验室发现，当物理力改变细胞内部结构（称为细胞骨架）的形状时，会产生化学信号，指导细胞的行为。但物理力与化学反应之间的具体过程仍然不清楚。

如今，得益于他们研发的技术进步，Alushin及其团队首次证明，当一种名为肌球蛋白的运动蛋白压缩细胞骨架内的肌动蛋白丝时，会将这些丝挤压成螺旋状。这种形变会被与细胞黏附相关的蛋白质传感器检测到，这些传感器会聚集在细胞内部的特定位点。该研究成果发表在《自然》杂志上。

“我们知道肌球蛋白产生的力对于细胞接收机械信号至关重要，但其作用机制尚不清楚，”Alushin说。“这是首次捕捉到机械信号复合物发挥作用的瞬间。”

感知环境

细胞骨架帮助细胞传递、接收和处理物理和生化信息——这种动态响应能力使细胞能够与周围的世界互动。

细胞骨架的关键组成材料是肌动蛋白丝，肌动蛋白丝通过肌球蛋白等运动蛋白来牵引、扭转和压缩肌动蛋白，从而驱动细胞运动。

2020年，Alushin实验室发现，用肌球蛋白拉动肌动蛋白丝实际上有助于肌动蛋白更好地与一种名为α-连环蛋白的蛋白质传感器结合，这种传感器负责在细胞之间建立物理连接。但他们当时并不知道其中的原因。

了解其中的原因至关重要，因为结合力越强，细胞之间的粘附性就越好。“如果肌球蛋白消失了，细胞就无法有效地粘附在一起，也无法在细胞间传递力或信息，”该实验室的研究助理、论文第一作者Xiaoyu Sun说，“一切都会分崩离析。”

压缩是关键

Alushin实验室通常依赖冷冻电镜（cryo-EM）——一种广泛使用的成像工具，其分辨率可达几个埃（十亿分之一米）——但为了观察肌球蛋白马达蛋白对肌动蛋白丝施加力，他们不得不改变常用的方法。他们设计了一种方法，将肌球蛋白马达固定在冷冻电镜载网上，为其提供ATP，并在肌球蛋白与附近的肌动蛋白丝进行拉锯战时将其快速冷冻。这种方法使他们能够利用肌球蛋白马达的一个已知特性：它们的放电是随机的。这意味着他们可以同时捕捉到多种不同的运动状态。   

作为对照，他们移除了ATP燃料并重复了上述过程。“这样我们就可以比较有燃料和无燃料两种情况下发生的情况，并推断我们观察到的变化是由马达活动引起的，”Alushin说。“这本身就是一项重大的技术创新。”

基于该领域普遍的假设，他们原本预期肌球蛋白产生的张力是激活α-连环蛋白传感器的关键。但出乎意料的是，他们发现压缩才是关键。这种挤压导致肌动蛋白丝变成螺旋状——正是这种特殊的形状激活了α-连环蛋白传感器。

而且这种现象是局部发生的。“即使整个肌球蛋白网络都在产生张力——或者说拉扯肌丝——网络中的某些小片段实际上也会根据马达的随机运作以及它们的位置和异步放电方式产生压缩，”Alushin解释道。“这很有意思，因为这意味着这些亚群可能具有某种信号传递功能。”

Sun还利用计算机模拟研究了这些线圈的形成方式。她进行了模拟，测试了三种作用力——拉伸力、扭转力和压缩力——在不同大小和不同方向上的影响。

无论作用力的大小或作用方向如何，她都发现结果相同：压缩是关键。

“这也很难，计算上并不难，但我们需要弄清楚如何捕捉发生在原子尺度和亚细胞尺度之间的中间长度尺度上的过程的动态变化。”

癌症关联

这项研究的关键成果之一是深入了解了赋予细胞感知、运动和反应能力的机制，以及促成这些见解的技术进步。Sun指出，肌球蛋白功能障碍与多种疾病有关，肌球蛋白抑制剂目前正在进行针对不同疾病（包括胶质母细胞瘤等癌症）的临床试验。

“像我们这样的研究提供了一种方法，可以帮助我们解读某些疾病中可能出现异常的生理过程，”Alushin说。“在这个层面上，病因通常是神秘的——例如，为什么对蛋白质施加过大的特定作用力会造成损害？蛋白质是否对这类变化做出了错误的反应？了解一个过程的正确功能，就能让我们合理地设计方法来纠正该过程中的功能障碍。”