《Cellular Signalling》：IL-6 as a key regulator of ferroptosis in diabetic nephropathy: From molecular mechanisms to therapeutic implications
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糖尿病肾病（DN）中IL-6与铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）的交互机制研究。摘要：IL-6通过JAK2/STAT3通路抑制抗氧化酶GPX4和SLC7A11，导致肾细胞铁代谢失衡和脂质过氧化，从而促进DN进展。首次整合分析IL-6介导的铁代谢紊乱与DN病理中的脂质过氧化关系，提出联合靶向JAK/STAT和ferroptosis的治疗策略。
张文|徐素梅|曹志坚|金文|邓世华|周秋菊|夏晓凡|王晓然
浙江中医药大学第一附属医院（浙江省中医院），中国杭州
摘要
糖尿病肾病（DN）是一种由糖尿病引起的微血管疾病，是全球终末期肾病的主要原因。最近研究表明，铁死亡（一种受调控的、依赖铁的细胞死亡形式）是由脂质过氧化物积累引起的，被认为是糖尿病患者肾小管损伤的主要原因。同时，白细胞介素-6（IL-6）这种在糖尿病肾脏中大量表达的多效促炎细胞因子，逐渐被确认为肾脏病理的关键调控因子。然而，IL-6如何与铁死亡途径相互作用以促进DN进展的分子机制尚未完全明确。
在这篇综述中，我们系统地描述了IL-6作为DN中铁死亡关键调控因子的分子通路。我们发现，IL-6/Jak2/STAT3信号通路的持续激活通过转录下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和溶质转运蛋白家族7成员11（SLC7A11）来抑制关键的抗氧化防御机制，从而使肾细胞容易发生铁死亡。此外，我们首次提供了综合分析，确立了IL-6介导的铁代谢失衡与DN发病机制中脂质过氧化之间的因果关系，揭示了慢性高血糖下的代谢重编程如何通过扰乱铁稳态来增强铁死亡的易感性。
基于这些结果，我们提出持续升高的IL-6水平形成了一个前馈循环，将糖尿病代谢应激与铁死亡损伤联系起来。我们还提出了一种联合疗法，针对IL-6–铁死亡通路，使用Jak/STAT抑制剂和铁死亡抑制剂，这种多靶点方法可以克服单一通路阻断的局限性，并可能指导同时针对DN中的炎症和铁死亡的疗法开发。
引言
糖尿病肾病（DN）是糖尿病的主要微血管并发症，也是全球终末期肾病最常见的原因。该疾病的发展涉及代谢异常、血流改变、氧化损伤以及新的细胞死亡类型。持续的高血糖水平会损害肾脏，因为葡萄糖及其代谢产物在肾脏中积累。肾细胞受损，最终导致肾脏瘢痕化。血管硬化和肾功能不全也是肾脏长期损伤的其他结果[1]。在这种炎症环境下，白细胞介素-6（IL-6）是肾脏损伤的主要调控因子。这种细胞因子在糖尿病肾脏中水平较高，它促进了免疫细胞的持续浸润、细胞外基质的沉积以及JAK2/STAT3等通路的激活，从而显著加重了肾脏损伤和纤维化过程[2,3]。临床证据表明，DN患者的循环和组织中IL-6水平升高，且这些水平与疾病的严重程度和进展相关。因此，IL-6可作为潜在的治疗剂和预后生物标志物[[4], [5], [6]]。尽管已知IL-6会导致肾脏损伤，但其具体分子机制尚未完全阐明。如图1所示，高血糖会引发炎症反应和多种细胞死亡程序，包括铁死亡，进而导致糖尿病肾病的纤维化转变和肾衰竭。
最近发现，铁死亡是一种受调控的细胞死亡类型，它依赖于铁和脂质。此外，它与传统凋亡、坏死和焦亡有所不同，这些差异既体现在形态学上也体现在生化特性上。铁死亡过程受到铁稳态、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性和脂质过氧化级联反应等机制的严格调控[[7], [8], [9]]。随着更多证据的积累，铁死亡已被认为是多种肾脏疾病的重要致病机制，从急性损伤到慢性疾病再到纤维化疾病，尤其是在糖尿病损伤中[10,11]。高血糖会引发体内的许多代谢变化，实验模型显示这些变化会在肾小管上皮细胞中诱导铁死亡[12,13]。值得注意的是，通过ferrostatin-1药理学抑制铁死亡可以在糖尿病模型中提供显著的肾脏保护作用；因此，这一通路可能成为治疗靶点[7,14]。
目前的数据揭示了IL-6驱动的炎症与铁死亡细胞死亡在DN发病机制中的机制趋同。IL-6信号通路从根本上改变了细胞对铁的调控方式及其应对氧化应激的能力，从而影响了肾细胞对铁死亡的敏感性。Hepcidin是体内主要的铁调节蛋白，其分泌受IL-6调控，可能会升高细胞内铁水平[15]。此外，IL-6会触发一系列下游组分，如NF-kB和JAK/STAT通路，这些通路连接抗氧化防御和脂质代谢途径，影响铁死亡的执行。糖尿病患者的肾脏中IL-6水平升高，并伴有铁死亡的特征。研究表明，IL-6会降低肾细胞中的GPX4表达。通过靶向IL-6或其受体，可以减轻炎症或恢复细胞对铁死亡的抵抗力[2]。IL-6在炎症反应中具有长期作用，不仅会加剧DN中的肾脏损伤，还会增加肾细胞对铁死亡的敏感性。确定IL-6与糖尿病肾脏中的铁死亡之间是否存在分子相互作用非常重要，因为它们的功能相互作用可能揭示新的生物标志物和可成药靶点，以阻止或逆转DN的进展。本研究旨在探讨IL-6在控制铁死亡细胞死亡中的作用及其在DN发展中的作用，分析了将IL-6信号通路与铁代谢紊乱、脂质过氧化和抗氧化系统崩溃联系起来的分子通路，并评估了针对IL-6-铁死亡通路的临床后果和治疗方法。
IL-6的生物学功能及信号传导通路
白细胞介素-6（IL-6）是一种多功能细胞因子，参与多种生物学和病理过程，包括免疫、炎症、造血和细胞存活机制[16,17]。这种细胞因子在体内具有多种功能，通过不同的机制进行经典信号传导和转信号传导[18]。IL-6的经典信号传导始于其与膜结合受体IL-6R的结合，随后招募信号转导因子
铁死亡的定义和核心分子机制
铁死亡是一种新近被发现的受调控的细胞死亡类型，其特点是铁催化的脂质过氧化，导致膜完整性的逐渐丧失。铁死亡具有独特的形态学、生化和遗传特征，使其区别于凋亡、坏死和其他形式的细胞死亡[37]。铁死亡的核心是一种铁介导的Fenton反应，产生的羟基自由基可以引发细胞死亡
IL-6通过干扰铁代谢促进铁死亡
白细胞介素-6调节铁稳态的方式是该细胞因子使肾细胞易受铁死亡的关键机制。受体与IL-6信号分子结合后，JAK2/STAT3信号通路被激活，在肝细胞和可能的肾细胞中转录诱导Hepcidin的产生。Hepcidin通过与铁转运蛋白结合来控制体内的铁水平，铁转运蛋白被认为是唯一的哺乳动物铁输出蛋白，其内化会导致铁的隔离
结论
IL-6信号通路与铁死亡细胞死亡的趋同是糖尿病肾病病理学的重要机制。这是两种截然不同的生物学过程的交汇点。根据广泛的综述，IL-6具有炎症特性，同时负责糖尿病慢性肾病（CKD）肾脏中铁代谢的调控及其命运。通过诱导Hepcidin和铁的隔离，IL-6创造了有利于铁死亡的生化环境
资助
作者声明他们获得了本文研究、撰写和/或发表的资助。本研究得到了浙江省中医院行政部门（资助编号：2026ZL0689）和杭州市科学技术局（资助编号：20241029Y164）的资助。
作者贡献声明
张文：撰写 – 审稿与编辑；撰写 – 原稿。
徐素梅：撰写 – 原稿。
曹志坚：撰写 – 审稿与编辑。
金文：撰写 – 审稿与编辑。
邓世华：数据可视化。
周秋菊：数据可视化。
夏晓凡：数据可视化。
王晓然：撰写 – 原稿；资金筹集。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本手稿的过程中，作者使用了ChatGPT 4.0（OpenAI）来开发图表中的概念元素。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对已发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明本研究在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。
