通过生物等效替换传统泛抑制剂中的锌结合基团和封端结构，设计I类HDAC-1、-2和-3抑制剂的研究：一种基于计算机模拟（In Silico）的方法

《Current HIV Research》：Study of Class I HDAC-1, -2, and -3 Inhibitors Designed by Bioisosteric Replacement of Zinc Binding Groups and Caps of Traditional Pan Inhibitors: An In Silico Approach

本研究通过计算化学方法设计新型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，替换已知广谱HDAC抑制剂的锌结合区和帽结构，并利用分子对接和动态模拟评估其与HDAC1、2、3的结合亲和力和稳定性。结果表明，Hdi2和Hdi10对HDAC1、2、3表现出高亲和力和稳定性，为逆转HIV潜伏期提供了候选药物，需实验验证。

　　

摘要

引言：尽管抗逆转录病毒疗法（ART）在控制病毒复制和感染方面做出了重要贡献，但HIV潜伏期仍然是实现彻底根除的主要障碍。组蛋白去乙酰化酶（HDACs），特别是I类HDACs（异构体1、2和3）被报道在维持这种潜伏状态中起着关键作用，因为它们参与了转录沉默过程。针对这些异构体的选择性HDAC抑制剂（HDACis）可以重新激活HIV病毒库，促进病毒生长，并使其随后被免疫系统识别，从而将其从体内清除。这被称为“冲击与杀灭”假说。

方法：我们采用计算方法设计新型HDACis，通过用相应的生物等效片段替换已知的全HDAC抑制剂的锌结合基团（ZBGs）和帽结构。配体设计基于对Vorinostat、Belinostat、Etinostat和Givinostat的结构进行修改，同时保留它们的连接基团并替换帽结构和ZBGs。使用Biovia（Discovery Studio）软件进行分子对接实验，以评估这些配体与三种目标蛋白（HDAC1、HDAC2和HDAC3）的结合亲和力。表现最佳的配体经过GROMACS分子动力学（MD）模拟，并通过MMPBSA方法计算结合能，以评估复合物的稳定性。此外，还进行了ADMET筛选以评估药物相似性和预测毒性。

结果：在设计的十六种配体中，Hdi2和Hdi10表现最为出色，显示出最高的结合亲和力。Hdi2与HDAC1、HDAC2和HDAC3的结合亲和力分别为-92.20、-80.00和-74.31 Kcal/mol。而Hdi10在所有异构体中都表现出稳定的结合性能。MD模拟显示Hdi10与HDAC2和HDAC3的结合稳定性很高，这从较低的RMSD和RMSF值以及强健的氢键形成中可以得出。MMPBSA分析显示复合物稳定性很高，预测的结合能为-51.7 kJ/mol。ADMET预测表明这两种配体的毒性很低（Hdi2的LD50分别为1600 mg/kg和6000 mg/kg），且不存在Lipinski规则违规情况。

讨论：这些发现表明Hdi2和Hdi10作为选择性且稳定的I类HDAC异构体抑制剂具有潜力，能够克服现有全HDAC抑制剂在HIV潜伏期逆转研究中的局限性。观察到的良好对接性能、稳定性和安全性特征为进一步研究这些化合物作为更有效且毒性更低的潜在治疗药物（LRAs）提供了希望。然而，本研究的结果仅是计算预测，因此需要实验验证来确认所研究配体的生物学疗效和异构体选择性。

结论：本研究发现了两种有前景的新型HDAC抑制剂Hdi2和Hdi10，可作为进一步实验研究和优化的对象，以探索它们作为HIV潜伏期逆转的潜在治疗药物。这些发现支持了使用计算方法进行选择性HDAC抑制剂合理设计的有效性，这是一种高效且经济的方法，有助于识别未来的潜在治疗药物。

关键词： 组蛋白去乙酰化酶, 锌结合, 生物等效替换, 全抑制剂, 潜伏期, 冲击, 杀灭