《BMC Microbiology》：Computational identification of novel therapeutic candidates for Streptococcus pyogenes and influenza A coinfections through transcriptomic-based drug repositioning
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本研究针对甲型流感病毒（IAV）与化脓性链球菌共感染治疗难题，通过体外感染人咽上皮细胞及RNA-seq分析，结合LINCS L1000数据库计算筛选，发现米托蒽醌、AT7519、flavopiridol及BI2536等候选药物可逆转感染转录表型，为抗共感染药物研发提供了低成本新策略。
每年流感季，医院呼吸科诊室里除了此起彼伏的咳嗽声，还潜伏着一种更危险的“组合拳”——甲型流感病毒（IAV）合并细菌感染。当流感病毒率先攻破人体免疫防线后，化脓性链球菌（Group A Streptococcus, S. pyogenes）这类“趁火打劫”的细菌极易引发严重的继发性肺炎，显著推高重症率和死亡率。尽管临床已有抗生素和抗病毒药物，但面对IAV与侵袭性链球菌的“双重夹击”，治疗效果往往大打折扣，且存在耐药风险。在此背景下，寻找能够同时应对病毒和细菌、或能逆转宿主病理状态的多效药物，成为当务之急。
传统的新药研发耗时漫长且成本高昂，而“老药新用”（Drug Repurposing）则提供了一条捷径。如果能利用生物信息学手段，通过分析感染前后细胞内的基因表达“指纹”，反向匹配已知药物作用后的基因表达谱，就能快速锁定潜在的“旧药”新战场。发表在《BMC Microbiology》上的这项研究，正是利用这一策略，成功通过计算筛选出四种有望治疗IAV-S. pyogenes共感染的候选药物。
关键技术与方法概述
研究团队首先在体外用人咽上皮细胞模型分别构建了IAV、S. pyogenesM1和M49血清型单独感染模型，利用RNA-seq技术绘制了宿主细胞的差异基因表达谱。随后，将这些感染诱导的基因表达特征（即“疾病标签”）与LINCS L1000小分子数据库中的药物扰动基因表达谱（即“药物标签”）进行反向匹配计算，筛选出能“逆转”感染表型的候选化合物。最后通过文献挖掘验证了部分候选药物的抗感染活性，评估了其转化潜力。
研究结果
感染模型的转录组学特征
为了获取可靠的筛选起点，研究人员建立了IAV、M1和M49三种感染模型。RNA-seq分析结果显示，三种感染均能诱导宿主细胞发生显著的转录组重编程，产生了大量差异表达基因（DEGs）。这些基因表达模式如同独特的“分子条形码”，不仅反映了病原体特异性的宿主反应，也为后续的药物反向筛选提供了精确的“靶标地图”。
基于LINCS L1000的计算药物筛选
利用从上述感染中获得的DEGs，团队将其与LINCS L1000数据库进行比对。该数据库收录了数千种小分子药物处理细胞后的基因表达数据。核心思路是寻找那些能使感染后表达紊乱的基因“恢复常态”的化合物，即药物扰动谱与疾病扰动谱呈负相关。通过这一计算流程，研究成功“捞出”了四个主要候选者：米托蒽醌（Mitoxantrone）、AT7519、flavopiridol以及BI2536。
候选药物的作用机制分析
深入分析发现，这四个候选药物并非传统的抗感染药，而是多靶向于细胞内的关键信号节点：
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米托蒽醌：一种已知的抗肿瘤和抗菌化合物，被预测能有效逆转共感染相关的基因表达表型。
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激酶抑制剂：AT7519和flavopiridol是CDK抑制剂，而BI2536是PLK1抑制剂。这些激酶在细胞周期和炎症信号转导中扮演核心角色，抑制它们可能通过干扰病原体劫持的宿主机制来发挥作用。
结论与讨论
本研究成功构建了一套从“感染转录组”到“药物重定位”的计算筛选流程。最令人振奋的是，筛选结果在一定程度上得到了既往研究的背书：BI2536和flavopiridol在以往独立研究中已被证实具有体外抗IAV活性；而米托蒽醌对肺炎链球菌（S. pneumoniae）有效，这间接支持了其抗链球菌感染的潜力。虽然AT7519的抗共感染活性属首次被该研究预测，但其靶向的CDK通路在病毒感染中至关重要。
这些发现不仅验证了转录组学药物重定位在发现抗感染药物方面的实用性，更重要的是，它揭示了宿主导向疗法（Host-Directed Therapy, HDT）的新可能。通过靶向PLK1、CDK等宿主因子，而非直接攻击病原体，有望减少耐药性的产生，并可能开发出广谱的抗感染策略。尽管这些候选药物仍需后续的体内外实验验证，但这项研究无疑为应对棘手的病毒-细菌共感染提供了低成本、高效率的药物发现新范式。
