Science：减肥可以改善肥胖和心力衰竭患者的心肌收缩

　　

在一份新的研究报告中，由约翰·霍普金斯医学院领导的一组科学家表示，严重肥胖和一种常见类型的心力衰竭患者的心脏肌肉会变弱，减肥可能会逆转这些影响。

这项由美国国立卫生研究院资助的研究将于4月23日发表在《科学》杂志上。在这项研究中，科学家们分析了心力衰竭和保留射血分数（HFpEF）患者的心肌细胞，HFpEF是一种常见的心力衰竭，严重肥胖患者的影响尤为严重。他们的研究发现了与HFpEF相关的异常，包括从患有HFpEF的非常肥胖的人（身体质量指数大于40 kg/m<；b0>）的心脏中获得的肌肉细胞的力量产生减弱。

在该研究中接受减肥治疗的一组患者中，体重减轻最多的患者心肌细胞收缩更好，这表明收缩问题可能是可逆的。约翰霍普金斯医学院的研究小组还发现了一种化学变化，导致肌肉蛋白肌钙蛋白I的收缩减弱。这种变化在HFpEF和严重肥胖患者中更为突出，这表明肌钙蛋白I是患有这种特殊疾病的患者的潜在药物靶点。

“这是在了解一种常见但令人困惑的心力衰竭形式方面的重大进展，这种心力衰竭对严重肥胖人群的影响尤为严重。”约翰·霍普金斯大学医学院亚伯拉罕和弗吉尼亚·韦斯心脏病学教授David Kass说。

美国心脏病学会（American College of Cardiology）的数据显示，美国约有660万人患有心力衰竭，其中近一半患有HFpEF，一年的死亡率为20% - 29%。

Kass说，在HFpEF中，心脏的主泵腔似乎正常收缩，但它的硬度增加了，松弛得很慢，因此很难填充。从历史上看，HFpEF发生在患有长期高血压、厚壁心脏纤维化、糖尿病和肾病的老年人身上。最新的研究表明，HFpEF患者可能患有肥胖症（体重指数超过30 kg/m<；b0>）或严重肥胖（体重指数超过40 kg/m<；b1>），卡斯说。患有HFpEF的肥胖与更糟糕的结果有关，包括更严重的虚弱、疲劳、肾脏疾病和死亡的可能性增加。

射血分数衡量的是心脏每次跳动喷射出的血液的百分比，健康人和HFpEF患者的这一比例通常在65%左右。然而，这项测量可能并不能告诉你潜在的肌肉细胞在做什么，第一作者、医学博士Vivek Jani说。

Vivek Jani说：“这可能是根本矛盾的根源，即心力衰竭患者的射血分数和对药物的反应如何不同，但却表现出相似的症状。”

在他们的研究中，Kass和他的团队求助于Kavita Sharma博士，后者是约翰霍普金斯医学中心保留射血分数心力衰竭的主任，在80名HFpEF患者的允许下收集小块心肌的活检。研究人员将这些样本与宾夕法尼亚大学心脏病学部门的心脏组织进行了比较，这些组织来自没有心力衰竭的人类器官捐赠者和接受心脏移植的晚期心力衰竭患者。

研究人员首先使用计算机算法根据心肌细胞特性信息对HFpEF患者进行分类。该算法根据身体质量指数确定了两个亚组，其中一组的BMI要高得多，为43 kg/m；第二组的BMI为30 kg/m；。科学家们表示，与第二组肥胖程度较低的HFpEF组和非衰竭心脏组织样本相比，第一组HFpEF患者的细胞通过钙或拉伸来增加肌肉收缩的能力（这是肌肉收缩的关键）大大降低。

“HFpEF和严重肥胖患者的心肌细胞与接受心脏移植的心力衰竭和低射血分数患者的心肌细胞惊人地相似，”Kass说。

静止细胞僵硬，被认为是HFpEF的一个共同特征，在最不肥胖的HFpEF组中更为普遍，Kass说。然而，两个HFpEF组的肌肉细胞松弛速度都较慢，最严重肥胖的人的肌肉细胞松弛速度最慢。

研究人员还观察了肌细胞的功能障碍是如何取决于肥胖的严重程度的。x射线分析显示肌肉细胞中运动蛋白的晶体状结构，最肥胖的HFpEF组的细胞结构异常，导致活跃力降低，削弱了心脏的收缩能力。研究人员说，在严重肥胖但没有心力衰竭的人的心脏组织样本中，严重肥胖本身似乎不会引起类似的心肌细胞问题。

然后，科学家们研究了严重肥胖和HFpEF患者活跃肌肉收缩弱的潜在原因。通过观察构成肌肉收缩单元的主要蛋白质，即肌节，他们发现了肌钙蛋白- 1的变化。肌钙蛋白- 1对肌肉的收缩和松弛至关重要，它的一个亚基在磷酸化过程中发生了改变。研究人员发现，肥胖的HFpEF患者体内磷酸化程度更高，并证明这种化学变化本身就会削弱活跃的肌肉细胞力量。

在HFpEF组的一个子集中，16名起始BMI平均为39的患者接受了主要使用GLP-1抑制剂的减肥治疗，中位时间为1.5年。科学家说，在这组减肥的人中，他们的肌肉细胞恢复了收缩能力。那些体重减轻10%或更多的人的肌肉细胞力量接近正常峰值。

“HFpEF一直被视为一个刚度问题，我们的研究显示了严重肥胖患者的独特情况：肌肉本身可能会变弱，这是由收缩蛋白中特定的化学变化驱动的，这为靶向治疗提供了可能性。”

鉴于他们的发现，科学家们警告说，不要给患有HFpEF的严重肥胖患者开某些药物，包括马伐卡坦和阿菲卡坦，这两种药物用于治疗肥厚性心肌病，这是另一种“保留”射血分数的心脏病，David Kass说。

“这项工作指出了潜在的治疗方法，支持患者安全、持续的减肥，并开发能够逆转我们在肌瘤蛋白中发现的分子变化的药物。”