《Microbiological Research》：Bacterial Extracellular Vesicles in the Oral–Gut Axis: Roles in Periodontitis and Inflammatory Bowel Disease
编辑推荐：
口腔-肠道轴中细菌外泌体（BEVs）的双向通讯机制及其在牙周炎与炎症性肠病中的病理作用，以及作为生物标志物和治疗载体的潜力。
何纪燕|胡环|黄云卓|徐冰|杨杰如|吕文飞|王淼|任群丽|李晓兰|朱永豪|王坤|王倩
中国贵州省遵义医科大学口腔医学院贵州省教育厅口腔疾病研究重点实验室
摘要
口腔-肠道轴在解剖结构和功能上将口腔和肠道微生物群联系在一起，其失调与牙周炎和炎症性肠病（IBD）有关。细菌外泌囊泡（BEVs）是由多种微生物释放的纳米级颗粒（20-250纳米），在这些微生物群之间的交流中起着关键作用。这些囊泡携带毒力因子、核酸和免疫调节剂，影响微生物生态和宿主免疫。在口腔中，病原体来源的BEVs（例如来自牙龈卟啉单胞菌）促进生物膜形成、免疫逃逸和组织破坏。在肠道中，共生菌（例如黏液阿克曼氏菌）来源的BEVs增强屏障功能并抑制炎症，而病原体来源的BEVs则加剧菌群失调。重要的是，BEVs能够进行双向交流：口腔病原体来源的BEVs可以转移到肠道并加重IBD，而有益的肠道来源的BEVs可能减轻牙周炎症。本文总结了BEVs在口腔-肠道交流中的作用、其在炎症性疾病发病机制中的参与，以及作为生物标志物和治疗工具的潜力。
引言
人类微生物群包括居住在口腔、胃肠道和呼吸系统等不同解剖部位的微生物群落，其动态平衡与宿主健康和疾病状态密切相关（Kunath等人，2024年）。作为消化道的两个末端，口腔和肠道不仅在解剖上连续，而且通过生理活动、微生物相互作用和免疫调节在功能上也相互连接，共同构成了“口腔-肠道轴”的生物学基础（Tanwar等人，2024年；Zhang等人，2024年）。这一轴主要通过两条核心途径实现跨腔室交流：口腔微生物向肠道的转移和系统性免疫细胞的调节。强有力的流行病学证据证实了这一轴在炎症性疾病中的关键作用，大规模队列研究表明牙周炎显著增加了克罗恩病和溃疡性结肠炎的风险（Bertl等人，2024年；Park等人，2025年）。此外，这种关联还通过双向治疗效果得到验证，例如肠道微生物群的调节（如益生菌或粪便微生物群移植）可以改善牙周健康（Yuan等人，2023年；Zhou等人，2023年），而局部口腔干预可以缓解实验性结肠炎（Zhang等人，2021年；Qu等人，2025年）。
研究表明，口腔微生物可以通过吞咽唾液进入胃肠道，改变肠道微生物群的结构，并调节免疫系统功能（Murcia-Flores等人，2025年）。在正常生理条件下，胃酸屏障和肠道定植抵抗有效地防止了口腔微生物在肠道中的异常定植。然而，当胃肠道屏障功能受损时（例如使用质子泵抑制剂或抗生素），如牙龈卟啉单胞菌和核梭杆菌等牙周病原体可能会转移到肠道并积累，导致微生物菌群失调和免疫失调（Liu等人，2021年；Read等人，2021年；Elzayat等人，2023年；Yamazaki和Kamada，2024年）。一旦这些异位细菌建立起来，它们会释放毒力因子，包括脂多糖（LPS）和细菌外泌囊泡，破坏肠道微生物稳态（例如减少丁酸盐生产者），并触发Th1介导的炎症，从而加剧肠道损伤（Hajishengallis和Chavakis，2021年；Lee等人，2022年；Wang等人，2024年）。相反，肠道炎症也可以产生系统性免疫调节效应，破坏口腔微生物稳态并加剧牙周组织破坏（Byrd和Gulati，2021年）。牙周炎和炎症性肠病（IBD）密切相关，具有共同的病理生理特征，包括由微生物群驱动的菌群失调和随后的宿主炎症和免疫反应激活（Zhou等人，2023年）。流行病学研究表明，牙周炎患者IBD的患病率显著更高，反之亦然。这种双向关联表明可能存在一种相互加剧疾病的病理相互作用（Zhou等人，2023年）。
细菌外泌囊泡（BEVs）是由细菌分泌的20-250纳米的膜源性纳米结构，已成为口腔-肠道轴上细胞间交流的关键媒介（Tiku和Tan，2021年）。根据细菌细胞壁的结构，BEVs主要分为两类：革兰氏阴性细菌释放的外膜囊泡（OMVs），富含LPS；以及革兰氏阳性细菌产生的细胞质膜囊泡（CMVs）（中国细胞外囊泡学会微生物囊泡工作组，中国研究医院协会和广东省精准医学应用协会细胞外囊泡分会，2024年）。由于BEVs具有保护生物活性物质（如毒力因子、核酸和免疫调节剂）的能力，并促进远距离跨屏障交流，因此它们被认为是上述口腔-肠道微生物交流的关键机制。通过传递这些多样的分子载荷，BEVs深刻影响微生物群动态和宿主-病原体相互作用。为了阐明BEVs在健康和疾病中的不同作用机制，表1总结了它们在分子组成（蛋白质、核酸和脂质）上的差异及其相应的功能影响。BEVs在维持微生物稳态、促进物种间竞争和传递抗生素抗性基因方面起着关键作用；此外，它们还对宿主产生双向免疫调节效应，包括免疫激活和耐受性的诱导（De Langhe等人，2024年；Melo-Marques等人，2024年）。值得注意的是，越来越多的证据表明，来自牙周病原体或肠道微生物群的BEVs可以穿过黏膜屏障，参与远端炎症性疾病的发病机制，强调了它们在牙周炎和IBD共病中的潜在作用。
BEVs的稳定性受多种因素调控，包括膜脂质组成、货物包装和保护机制以及生物发生途径。就膜脂质组成而言，LPS O-抗原的负电荷通过静电排斥作用调节外膜曲率和流动性，从而促进囊泡释放。脂质排列、电荷特性和相变温度进一步决定了BEVs生物发生后的结构完整性（Toyofuku等人，2023年）。在货物保护方面，BEVs的脂质双层结构为内部核酸、蛋白质和酶提供了有效的物理屏障，使它们能够抵抗消化道和血液循环中的水解酶降解，从而确保其远距离传递功能（Chen等人，2024年）。尽管已经证实了BEVs在口腔-肠道之间的转移，但其潜在机制尚未完全阐明。目前认为BEVs主要通过三条不同的途径穿过解剖屏障。第一条途径是消化道途径，即通过吞咽。人类每天吞咽约0.75-1.5升唾液，携带数十亿口腔微生物及其代谢产物和BEVs（Olsen和Yamazaki，2019年；Li等人，2026年）。虽然强酸性的胃环境对完整微生物构成显著障碍，但脂质双层结构为BEVs提供了足够的稳定性，使它们比完整细菌更耐受胃部环境，更有可能到达肠道（Zhang等人，2024年）。第二条途径涉及系统循环。口腔菌群失调与系统炎症密切相关（García-Rios等人，2026年）。在口腔菌群失调的情况下，如牙龈卟啉单胞菌等牙周病原体会大量繁殖，通过改变宿主免疫反应和破坏微生物稳态引发局部炎症反应（Martínez-Martínez等人，2025年）。牙周炎症会破坏牙龈上皮屏障的完整性，使BEVs能够进入毛细血管或淋巴管并通过系统循环到达肠道，从而促进肠道炎症和肠道微生物群失调（Catalan等人，2024年）。第三条途径包括跨细胞和旁细胞途径。BEVs通过多种内吞机制穿过上皮屏障，包括肌动蛋白依赖性巨噬细胞内吞、网格蛋白介导的内吞、caveolin介导的内吞和caveolin/非caveolin依赖的内吞（Zhang等人，2024年）。此外，来自牙龈卟啉单胞菌的BEVs携带牙龈蛋白酶，可以降解肠道上皮细胞中的紧密连接蛋白occludin，从而增加屏障通透性。这一机制不仅促进了BEVs自身的转移，还为口腔病原体在肠道中的异位定植创造了条件（Li等人，2026年）。
此外，由于BEVs的稳定性、组织靶向能力和免疫调节特性，它们作为诊断生物标志物和治疗工具具有巨大潜力。鉴于BEVs在口腔-肠道交流和系统炎症中的新兴作用，本文总结了它们的生物发生、货物组成和在宿主-微生物相互作用中的功能，重点关注它们在牙周炎和炎症性肠病发病机制中的作用，以及作为口腔-系统共病诊断生物标志物和治疗工具的潜力。
节选
BEVs对口腔微生物群的影响
人类口腔是人体内第二多样的微生物栖息地。其独特的微环境包括颊黏膜、牙龈、龈上菌斑和龈下菌斑，共容纳了770多种细菌以及真菌、古菌和病毒（Kunath等人，2024年）。牙菌斑生物膜的结构和功能完整性对于维持口腔微生物稳态至关重要。
BEVs对肠道微生物群的影响
肠道微生物群是人体内最大的微生物群落，其生态平衡对维持整体健康至关重要（Steinert等人，2025年）。这种平衡可以防止病原体定植、生长和侵袭，而菌群失调与IBD密切相关，导致局部免疫反应异常和黏膜屏障功能受损（Lee和Chang，2021年）。
最近的研究表明，BEVs在调节肠道微生物群方面起着双重作用。
BEVs在牙周炎中的作用
牙周炎是一种由牙菌斑生物膜引起的慢性传染病（Rajendiran等人，2021年），临床表现为牙龈炎症、出血、牙周袋形成和牙槽骨吸收，是成人牙齿丧失的主要原因（Tao等人，2025年）。该疾病与牙龈卟啉单胞菌、福赛氏菌和核梭杆菌等细菌密切相关（Cai等人，2023年；Kendlbacher等人，2024年）。BEVs已成为重要的毒力因子。
BEVs临床转化的当前挑战和工程策略
尽管BEVs具有巨大潜力，但在基础研究和临床转化方面仍存在重大障碍。一个主要瓶颈是缺乏标准化的分离和纯化方案。虽然常用超离心、超滤、密度梯度离心（DGC）和尺寸排阻色谱（SEC）等技术（Rodovalho等人，2023年），但每种技术都在产量、纯度和其他方面存在权衡。
结论与展望
BEVs是微生物-宿主交流的关键媒介，有助于维持口腔和肠道微生物群的稳态。证据表明，它们不仅是口腔和肠道疾病的潜在驱动因素，也是口腔-肠道轴的关键调节器。深入理解它们的功能可能会揭示牙周炎和IBD等共病的潜在机制，为系统炎症性疾病提供新的见解。目前，益生菌来源的BEVs因其潜力而受到关注。
未引用的参考文献
(Kim等人，2022年；Kitamoto等人，2020年；Microbial，2024年；Wang等人，2025年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2025年；Zhang等人，2025年；Zhang等人，2024年；Zhao等人，2025年；Zheng等人，2023年)
CRediT作者贡献声明
王坤：可视化、研究。朱永豪：研究。李晓兰：验证。任群丽：验证。王淼：资源。吕文飞：研究。杨杰如：研究。徐冰：可视化、研究。黄云卓：研究。胡环：资源。王倩：写作——审稿与编辑、监督、资源、概念化。何纪燕：写作——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、研究、概念化。致谢
本工作得到了贵州省科学技术计划（QKHJC-MS[2026]895）、遵义医科大学杰出青年人才项目（17zy-002）、贵州省教育厅农村振兴试点建设项目（QJJ[2022]037）、遵义市科学技术项目（ZSKH-HZ[2024]340、ZSKH-SYS[2025]1）以及贵州省卫生健康委员会科学技术基金项目（gzwkj2025-442）的支持。
