《Scientific Reports》：KDM8/c-Myc axis-mediated glucose metabolism reprogramming promotes the progression of ovarian cancer
编辑推荐：
针对KDM8与c-Myc在卵巢癌（OC）糖代谢中关系不明的问题，研究人员探究两者互作及KDM8对c-Myc的依赖。结果发现二者直接互作，协同促进OC恶性行为及代谢重编程（葡萄糖摄取↑、乳酸积累↑），且KDM8功能部分依赖于c-Myc。这初步支持KDM8作为OC诊疗的潜在靶点。
卵巢癌，被称为女性生殖系统中的“隐形杀手”，因其发病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，死亡率居高不下。在肿瘤疯狂生长的背后，有一个引人注目的现象——“瓦博格效应（Warburg effect）”，即癌细胞即便在氧气充足的环境下，也偏爱通过糖酵解的方式将葡萄糖转化为乳酸来获取能量，并积累代谢中间产物以支持其快速增殖、侵袭和转移。长期以来，科学家知道组蛋白去甲基化酶KDM8和经典的原癌蛋白c-Myc都在肿瘤葡萄糖代谢中扮演着重要角色，但这两者之间是否存在直接对话？KDM8在卵巢癌中的促癌功能是否必须借助c-Myc来实现？这些问题一直悬而未决。为了揭开这一谜题，研究人员围绕KDM8/c-Myc轴展开了深入探索，相关成果发表在《Scientific Reports》。
该研究首先收集了5例卵巢癌患者的配对癌组织与癌旁组织，通过逆转录定量聚合酶链反应（reverse transcription quantitative polymerase chain reaction, RT-qPCR）和蛋白质印迹法（Western blot）检测发现，KDM8和c-Myc在卵巢癌组织中的mRNA和蛋白水平均显著上调。随后，免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation, Co-IP）实验直接证实了KDM8与c-Myc之间存在相互作用。
在功能层面，研究人员构建了稳定过表达KDM8或c-Myc的OVCAR3和SKOV3细胞系，并借助细胞计数试剂盒-8（CCK-8）、Transwell、克隆形成、伤口愈合和流式细胞术等功能实验进行评估。结果显示，KDM8和c-Myc能协同增强卵巢癌细胞的增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力，同时抑制细胞凋亡。代谢水平检测（比色法测葡萄糖摄取、酶联免疫吸附测定法即ELISA试剂盒测乳酸积累）表明，它们还能促进代谢重编程（葡萄糖摄取和乳酸积累增加）。值得注意的是，当使用小干扰RNA（siRNA）敲低c-Myc后，KDM8过表达所带来的促增殖、促迁移和代谢增强等致癌效应被显著削弱。体内裸鼠皮下异种移植模型进一步验证了KDM8/c-Myc轴对卵巢癌生长及代谢水平的调控作用。综上，KDM8与c-Myc协作通过调控葡萄糖代谢促进卵巢癌进展，且KDM8的功能在此背景下部分依赖于c-Myc，这为卵巢癌的诊断和治疗提供了一个潜在的候选靶点。
主要关键技术方法
研究主要采用5例卵巢癌患者的配对癌与癌旁组织进行临床样本分析；运用RT-qPCR和Western blot检测KDM8与c-Myc的表达；通过Co-IP验证蛋白互作；建立稳定过表达KDM8或c-Myc的OVCAR3和SKOV3细胞系，并利用CCK-8、Transwell、克隆形成、伤口愈合和流式细胞术评估细胞功能；采用比色法和ELISA试剂盒检测葡萄糖摄取和乳酸积累；通过siRNA敲低c-Myc观察功能回补；最后构建裸鼠皮下异种移植模型进行体内验证。
研究结果
KDM8和c-Myc在卵巢癌组织中高表达且存在直接相互作用
通过对5对卵巢癌及癌旁组织的检测，发现KDM8和c-Myc的mRNA和蛋白水平在癌组织中均显著升高。Co-IP实验进一步明确了KDM8与c-Myc蛋白之间存在直接的相互作用。
KDM8和c-Myc协同促进卵巢癌细胞的恶性行为
在OVCAR3和SKOV3细胞中进行的功能实验显示，KDM8和c-Myc过表达协同增强了细胞的增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力，同时抑制了细胞凋亡。
KDM8和c-Myc协同促进卵巢癌细胞的葡萄糖代谢重编程
代谢检测表明，过表达KDM8和c-Myc增加了细胞的葡萄糖摄取率和乳酸积累量，揭示了其对糖酵解（即代谢重编程）的促进作用。
c-Myc部分介导了KDM8的致癌功能
利用siRNA敲低c-Myc后，由KDM8过表达所增强的细胞增殖、迁移及代谢能力（葡萄糖摄取和乳酸积累）均被显著逆转，证明KDM8的功能在一定程度上依赖于c-Myc。
KDM8/c-Myc轴在体内影响卵巢癌的生长和代谢水平
裸鼠皮下异种移植模型实验进一步在活体层面确认，KDM8/c-Myc轴能够调控卵巢癌的肿瘤生长及相关代谢水平。
结论与意义
本研究清晰地阐明，KDM8与c-Myc在卵巢癌中存在直接互作，并通过调控葡萄糖代谢重编程（如增加葡萄糖摄取和乳酸积累）协同驱动肿瘤的恶性进展（包括增殖、迁移、侵袭及克隆形成增强，凋亡受抑）。特别重要的是，研究揭示了KDM8的促癌功能部分依赖于c-Myc的存在。这些发现不仅加深了对卵巢癌代谢异常调控网络的理解，也为KDM8作为卵巢癌诊断与治疗的潜在靶点提供了初步的实验依据，当然，未来还需在更大的队列中进一步验证。
