《Phytopathology Research》：Regulation of histone methylation on secondary metabolite production in phytopathogenic fungi
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这篇综述聚焦于组蛋白甲基化修饰（HMM）在植物病原真菌次级代谢物（SM，尤其是霉菌毒素）生物合成中的关键调控作用。文章系统阐述了由组蛋白甲基转移酶（HMT）和去甲基化酶（HDM）介导的HMM（如H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79、H4K20甲基化/去甲基化，以及H4R3甲基化）如何通过表观遗传机制激活或抑制生物合成基因簇（BGC），从而正向或负向调控多种霉菌毒素（如黄曲霉毒素B116、脱氧雪腐镰刀菌烯醇17、伏马菌素B118等）的产生。文章总结了相关酶（如Set1、CclA、Dim5、Kmt6、Ash1、Set2、Dot1、Kmt5、KdmB、RmtA等）在多种病原真菌（如镰刀菌、曲霉菌、青霉菌等）中的作用，指出靶向HMM为控制真菌病害和毒素污染提供了新策略，并讨论了该领域的局限性与未来前景。
在植物病原真菌的世界里，一场看不见的“表观遗传”战争正悄然进行，深刻影响着它们产生次级代谢物（SM）——尤其是那些臭名昭著的霉菌毒素——的能力。这场战争的核心，便是组蛋白甲基化修饰（HMM）。你可以将组蛋白想象成DNA的“线轴”，而组蛋白上特定氨基酸（如赖氨酸、精氨酸）的甲基化，就像是在“线轴”上打上各种标记，这些标记决定了染色质的紧密程度，从而像开关一样控制着基因的“开”与“关”。负责“打上”甲基标记的是组蛋白甲基转移酶（HMTs），而“擦去”这些标记的则是组蛋白去甲基化酶（HDMs），它们共同维持着动态平衡，精准调控着真菌的生长发育、环境应激、致病力，以及次级代谢产物的合成。
H3K4甲基转移酶
这个家族的酶，如Set1和CclA，是COMPASS复合物的核心成员。它们催化产生的H3K4me3（组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化）通常与基因的活跃转录区域相关，像一面“绿色信号旗”，促进下游基因表达。在植物病原真菌中，这面“旗子”往往是次级代谢物生产的“加速器”。例如，在禾谷镰刀菌（Fusarium graminearum）中，缺失Set1或COMPASS复合物的其他亚基，会导致H3K4me水平降低，进而下调负责合成脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON，一种重要的呕吐毒素）的基因表达，最终减少毒素产量。类似地，在黄曲霉（Aspergillus flavus）、扩展青霉（Penicillium expansum）等多种真菌中，Set1/COMPASS复合物都正调控着黄曲霉毒素B1（AFB1）、展青霉素等霉菌毒素的生物合成。不过，也有例外，在希金斯炭疽菌（Colletotrichum higginsianum）中，CclA介导的H3K4me3反而抑制了多种萜类次级代谢物的产生，其缺失突变体能产生更多样化的代谢物。
H3K9甲基转移酶
与H3K4相反，H3K9甲基化（特别是H3K9me3）通常扮演“红色停止信号”的角色，标志着异染色质和基因沉默。催化这一修饰的酶包括Dim5、Clr4等。它们通过促进染色质压缩，来抑制基因表达。在调控次级代谢方面，H3K9甲基化通常发挥负向作用。例如，在轮枝镰刀菌（Fusarium verticillioides）中，缺失Dim5会导致H3K9me3水平降低，反而促进了伏马菌素B1（FB1）和色素的产生。在芒果镰刀菌（Fusarium mangiferae）中，Dim5则是fusapyrone生物合成所必需的，其缺失会减少该毒素的产量。在黄曲霉中，Set3（也属于KMT1家族）的缺失会显著增加黄曲霉毒素的产量，表明其同样起抑制作用。
H3K27甲基转移酶
这个家族的“明星”是Kmt6（也称为Ezh或Zeste），它是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，负责催化H3K27me3。这个修饰是强有力的基因沉默标记。在许多镰刀菌中，Kmt6就像一位严厉的“监工”，通过H3K27me3沉积，严密地“锁住”了大量次级代谢生物合成基因簇（BGC），使其处于“沉默”状态。一旦敲除Kmt6基因，解除这种表观遗传抑制，许多原本不表达的“隐性”或“沉默”基因簇就会被激活，导致真菌产生大量新的、结构多样的次级代谢物。这在稻恶苗病菌（Fusarium fujikuroi）和禾谷镰刀菌中得到了充分验证，敲除Kmt6导致了包括镰孢菌素、镰刀菌吡喃酮等多种新化合物的产生。这表明H3K27me3是挖掘真菌次级代谢物“暗物质”的一个重要靶点。
H3K36甲基转移酶
这个家族主要包括Ash1和Set2，它们催化H3K36的甲基化。与H3K4类似，H3K36me3通常与活跃的转录延伸相关，是基因表达的“助推器”。在黄曲霉中，Set2介导的H3K36me3正调控黄曲霉毒素B1（AFB1）的生物合成和真菌毒力。在轮枝镰刀菌中，FvSet2通过H3K36me3激活了FB1和bikaverin生物合成基因的转录。然而，调控并非总是单向的。在稻恶苗病菌中，Ash1和Set2对次级代谢物的影响呈现出复杂性：它们正调控赤霉素GA3和bikaverin，却负调控镰孢菌素和镰孢菌酸的产生。此外，在禾谷镰刀菌中，Ash1介导的H3K36me2被发现与抑制性的H3K27me3共定位，共同沉默次级代谢基因簇，揭示了不同甲基化标记之间协同调控的精细网络。
H3K79甲基转移酶
这个家族的代表是Dot1，它是一个不含有经典SET结构域的独特甲基转移酶，负责催化组蛋白核心球状结构域中H3K79的甲基化。H3K79me通常与转录激活相关。在真菌中，Dot1同源物同样将染色质状态与次级代谢联系起来。在黄曲霉中，缺失Dot1会减弱黄曲霉毒素的生物合成。在炭黑曲霉（Aspergillus carbonarius）中，AcDot1对赭曲霉毒素A（OTA）的调控表现出条件依赖性，在营养丰富的条件下增加OTA，而在基本培养基中减少OTA。
H4K20甲基转移酶
这个家族的酶，如Kmt5（Set9），负责H4K20的甲基化。H4K20me3与转录抑制相关，而H4K20me1则更多参与转录激活。在植物病原真菌中，Kmt5调控着次级代谢。在黄曲霉中，Set9催化的H4K20甲基化对AFB1的生物合成至关重要。在禾谷镰刀菌和稻恶苗病菌中，缺失Kmt5显著影响了次级代谢物的产生，特别是镰孢菌素C和玉米赤霉烯酮（ZEA）的合成。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶
有“写入”甲基的酶，自然也有“擦除”甲基的酶。组蛋白去甲基化酶（HDMs）通过对特定甲基标记的动态移除，精细调整基因表达水平。在植物病原真菌中，研究较多的是KDM5家族的KdmB（也称为Jar1），它特异性地移除H3K4me2/3。有趣的是，KdmB常常与H3K4甲基转移酶Set1“唱对台戏”，共同调节次级代谢的平衡。在稻恶苗病菌中，KdmB的缺失降低了赤霉素GA3的产量。在黄曲霉、禾谷镰刀菌和扩展青霉中，KdmB的缺失也分别导致了黄曲霉毒素B1、脱氧雪腐镰刀菌烯醇/玉米赤霉烯酮、展青霉素/桔霉素产量的下降。这表明KdmB对这些霉菌毒素的产生起正向调控作用。在灰葡萄孢（Botrytis cinerea）中，H3K4去甲基化酶BcJar1则通过协调活性氧产生和致病相关基因的表达来促进真菌毒力。
组蛋白精氨酸甲基转移酶
除了赖氨酸，组蛋白精氨酸（如H4R3）的甲基化也参与调控。蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化这一过程。在植物病原真菌中，研究最深入的是RmtA。在黄曲霉中，AfRmtA正调控黄曲霉毒素B1（AFB1）的生物合成，其过表达增强毒素产生，而敲除则降低产量。它通过上调关键转录因子AflR的表达来实现这一调控。同时，AfRmtA还抑制无性产孢，但促进菌核发育，并参与应激反应。在炭黑曲霉中，AcRmtA的敲除也降低了赭曲霉毒素A（OTA）的体外产量。
总结与展望
总而言之，组蛋白甲基化修饰构成了一个复杂而精密的表观遗传调控网络，在植物病原真菌次级代谢物（尤其是霉菌毒素）的产生中扮演着“指挥家”的角色。通常，H3K4、H3K36、H3K79的甲基化与染色质松弛和基因激活相关，促进毒素合成；而H3K9、H3K27、H4K20的甲基化则与染色质压缩和基因沉默相关，抑制毒素合成。然而，具体的调控效果也因真菌种类、靶点基因、甲基化程度以及不同修饰之间的“交叉对话”而异。
理解并操纵这些表观遗传开关，为控制植物真菌病害和霉菌毒素污染开辟了全新的策略。通过开发靶向特定HMTs或HDMs的小分子抑制剂或激动剂，我们或许能够精准地“关闭”有害毒素的合成“流水线”，或“激活”有益代谢物的生产。尽管目前该领域仍面临机制不清、靶点特异性等挑战，但随着研究的深入，表观遗传学必将成为未来植物保护、食品安全和药物研发中一块极具潜力的前沿阵地。
