综述：靶向蛋白质降解以诱导胎儿血红蛋白生成：β-血红蛋白病治疗的新范式

《Biomarker Research》：Targeted protein degradation for fetal hemoglobin induction: a new paradigm in β-hemoglobinopathy therapy

　　

摘要

β-血红蛋白病，如β-地中海贫血和镰状细胞病，是一组在全球范围内普遍存在的遗传性血液疾病。这些疾病的特征是由于β-珠蛋白基因突变导致成人血红蛋白异常，从而引发贫血和器官损伤等并发症。目前有多种治疗方法（例如药物γ-珠蛋白诱导剂、输血、干细胞移植）以及根治性基因疗法可用于治疗这些疾病。然而，这些方法的应用受到疗效、耐受性和/或资源需求的限制。靶向蛋白降解剂（TPDs）是一种利用细胞降解途径来消除与疾病相关蛋白质的治疗手段，包括PROTACs和分子胶等小分子方法，以及新兴的基于抗体和纳米抗体的降解剂，这些方法具有提供持久治疗和可规模化生产的潜力。许多针对β-血红蛋白病的TPDs针对已知会抑制γ-珠蛋白的转录因子，从而增加胎儿血红蛋白的生成，而胎儿血红蛋白是一种具有补偿功能的血红蛋白亚型。本文综述了目前正在开发的各种γ-珠蛋白诱导TPDs及其各自的优缺点，并探讨了TPDs的作用机制以及可能指导未来研究和开发的新兴工具。