《Cell Death & Disease》：Loss of FAM60A disrupts Sin3/HDAC control of the Hippo signaling and promotes oncogenic YAP1 activation
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本研究为解决YAP驱动型癌症中生长失控的潜在机制问题，揭示了FAM60A通过HDAC1招募Sin3/HDAC复合体，并调控下游WWC3表达，从而影响Hippo信号通路与YAP1活性的新机制。研究人员通过多组学方法，发现FAM60A缺失导致WWC3下调，引发YAP1去磷酸化、核积累及癌细胞特性改变，为靶向FAM60A–HDAC1–WWC3轴恢复生长抑制提供了新策略。
在细胞错综复杂的内部世界里，有一套精密的信号系统时刻监控着细胞的生长、分裂与死亡，防止它们失控增殖，这套系统被称为Hippo信号通路。它如同细胞王国的“交警”和“城市规划师”，核心任务是通过一系列磷酸化“开关”抑制下游效应蛋白YAP/TAZ的活性，从而阻止细胞过度增殖和癌变。然而，在多种人类癌症中，这条本应活跃的“抑癌”通路却常常陷入沉默，导致YAP/TAZ异常激活，驱动肿瘤生长。科学家们一直在探寻：除了已知的Hippo通路核心组分突变，还有哪些“幕后黑手”能够从表观遗传层面“关闭”这条通路，使其失守？
一项发表于《Cell Death 》的研究将目光投向了一个名为FAM60A（又称SINHCAF）的蛋白。它是大型表观调控复合体Sin3/组蛋白去乙酰化酶（Sin3/HDAC）的一个亚基，已知参与染色质重塑，但其在细胞命运决定，特别是与癌症密切相关的生长控制通路中的具体功能，仍是一个巨大的“黑箱”。解开FAM60A的功能之谜，不仅有助于深化对表观遗传调控网络的理解，更可能为那些由YAP异常活化驱动的、目前缺乏有效靶向治疗策略的恶性肿瘤，找到新的干预思路。
为了破解FAM60A的生物学功能，研究人员综合运用了免疫学、生物化学、CRISPR/Cas9基因编辑、基因组学（如RNA-seq）和蛋白质组学（如免疫共沉淀结合质谱分析）等多重技术手段。他们系统性地描绘了FAM60A的蛋白质相互作用网络，并深入探究了其缺失对细胞产生的功能性影响。
FAM60A通过HDAC1锚定Sin3/HDAC复合体并具有多结构域架构
研究人员发现，FAM60A能够直接与组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）结合，从而将整个Sin3/HDAC复合体招募到特定基因组位点。这一相互作用是功能依赖性的，因为利用CRISPR/Cas9技术敲除HDAC1后，FAM60A与Sin3/HDAC复合体核心组件SIN3A的结合便不复存在。进一步研究揭示，FAM60A蛋白本身具有一个双结构域架构，这使得它除了与HDAC1相互作用外，还能与多种RNA结合蛋白和DNA结合蛋白产生额外关联，暗示其可能作为一个“适配器”，整合不同的调控因子。
FAM60A缺失引发广泛的转录重编程并特异性下调Hippo通路正调控因子WWC3
当研究人员敲低细胞中的FAM60A后，全基因组转录组分析（RNA-seq）显示，细胞的基因表达谱发生了广泛而深刻的重构。在众多差异表达的基因中，一个名为WWC3的基因表达显著下降引起了注意。WWC3是已知的Hippo通路关键激酶LATS1/2的支架蛋白，对激活LATS1/2、进而磷酸化抑制YAP1起着至关重要的作用。FAM60A的缺失，似乎精准地“关闭”了这个通路激活开关。
FAM60A-WWC3轴调控YAP1活性、细胞周期与代谢应激应答
由于WWC3的下调，导致其下游的LATS1/2激酶活性受阻，无法有效磷酸化YAP1。因此，在FAM60A缺失的细胞中，YAP1发生去磷酸化，并从胞质“移位”到细胞核内累积，转变为转录激活状态。这种致癌性YAP1的激活，引发了一系列促癌表型：细胞周期分布发生改变，G1期细胞富集，这可能为细胞增殖做好了准备；同时，细胞对葡萄糖剥夺等代谢应激的抵抗能力显著增强，这有助于肿瘤细胞在恶劣的微环境中存活。这些表型均依赖于YAP1的激活。
恢复FAM60A或WWC3可重建生长抑制并逆转恶性表型
关键的“拯救实验”证实了上述调控轴的功能重要性。当研究人员在FAM60A缺失的细胞中重新表达FAM60A，或者从外部引入WWC3蛋白时，Hippo通路的抑制性信号（即“off”信号）被重新激活，YAP1恢复磷酸化并被禁锢在胞质。随之而来的是，异常的细胞周期分布被纠正，细胞对代谢应激的抵抗性也消失了。这证明，FAM60A缺失所导致的病理效应是可逆的，并且WWC3是此通路中的关键下游效应分子。
综上所述，这项研究确立FAM60A是一个关键的表观遗传调节器，它在Sin3/HDAC复合体中扮演着桥梁角色，通过直接结合HDAC1来定位该复合体。FAM60A的功能缺失会特异性地导致Hippo通路正调控因子WWC3的转录抑制，从而解除对致癌蛋白YAP1的刹车，驱动YAP1的核转位和激活，最终促进细胞获得增殖优势与应激抵抗能力。这项研究的意义在于，它首次揭示了Sin3/HDAC这一经典的表观遗传调控复合体，可以通过FAM60A亚基，直接而精确地调控Hippo这条关键的生长发育信号通路，从而将“染色质重塑”与“生长控制”两大核心细胞过程紧密联系起来。研究不仅拓展了人们对Hippo通路调控层次的认识，从转录调控上游追溯至表观遗传修饰层面，更重要的是，它鉴定出了一个全新的信号轴：FAM60A–HDAC1–WWC3。在YAP驱动型癌症中，这一轴心的功能失调可能是导致Hippo通路失活、生长失控的重要原因。因此，该轴心成为了一个极具潜力的新型治疗靶标，为未来开发通过恢复表观遗传调控、重激活Hippo通路来抑制肿瘤生长的精准疗法，提供了坚实的理论基础和全新的分子切入点。
