《Nature Neuroscience》：Genoarchitecture and input–output organization of the mouse basal ganglia and thalamic parafascicular nucleus
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本研究针对基底神经节与丘脑束旁核（PF）的细胞类型与神经环路组织关联不清的问题，整合转录组学、空间基因表达与连接组学数据，揭示了转录组细胞类型（t-type）的空间分布如何对应模块化的皮层输入。通过多模态数据配准与手动三维分割，研究者划分了尾壳核（CP）等核团的精细亚区，并发现每个亚区接收汇聚性、模块化且细胞类型特异性的皮层与皮层下输入。该工作构建了基底神经节-PF 平行模块网络的全局图谱，为理解运动控制、学习与疾病机制提供了新框架。
基底神经节是大脑深处一群相互连接的核团，如同一个高度精密的指挥中心，负责协调我们的运动、学习、情感和认知。然而，这个指挥中心内部是如何“排兵布阵”的？不同的“作战单元”（细胞类型）是如何与来自大脑各处的“情报”（输入）以及向外发出的“指令”（输出）精确对应的？长久以来，这一直是神经科学领域的一个谜团。尤其是在最常用的小鼠模型中，关于基底神经节各个核团（如尾壳核 CP、苍白球等）内部应该划分成几个功能区、边界在哪里，不同研究给出的答案五花八门，从3个到29个不等，缺乏统一的标准。这种混乱严重阻碍了我们对基底神经节整体组织架构和功能的理解，也让我们难以看清它在帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症等神经精神疾病中究竟是如何“失灵”的。
为了解决这些根本性问题，一项发表在《Nature Neuroscience》上的研究进行了一次大规模的“普查”与“测绘”。研究人员不再满足于单一角度的观察，而是将最新的高分辨率转录组学数据（如单细胞RNA测序 scRNA-seq 和空间转录组技术 MERFISH）、全脑连接组学数据（病毒追踪）以及单神经元完整形态重建数据等多模态信息，全部整合到一个统一的大脑坐标框架（Allen CCFv3）中。这相当于为小鼠基底神经节及其关键伙伴——丘脑束旁核（PF，一个连接皮层与基底神经节的重要中继站）——绘制了一套前所未有的、融合了“基因身份证”、“空间住址”和“通信线路图”的超级图谱。
研究者们首先利用来自艾伦脑科学研究所细胞图谱（ABC Atlas）的scRNA-seq和MERFISH数据，揭示了基底神经节和PF核中转录组定义的细胞类型（t-type）的多样化空间分布模式。例如，在CP中，24个中型多棘神经元（MSN）的t-type可以归纳为10种不同的空间分布模式。这些空间模式与特定的基因表达组合相关，为后续的精细分区提供了分子蓝图。
Delineation of subdivisions of the basal ganglia and PF nucleus
（基底神经节与PF核亚区的划分）
基于上述分子蓝图，并结合细胞构筑、髓鞘构筑、化学构筑以及大量的神经连接数据，研究团队在三维空间上手动划分了各个核团的亚区。他们明确了CP的五个亚区：腹内侧（CPvm）、外侧（CPl）、背内侧（CPdm）、中间-腹侧（CPiv）和后侧（CPp）。同样，他们也划分了苍白球外侧部（GPe）的内、外侧区，苍白球内侧部/脚内核（GPi）的核心与壳区，底丘脑核（STN）的前背侧和后腹侧区，黑质网状部（SNr）的五个区，以及PF的四个区。这些划分首次在三维空间上提供了清晰、可重复的解剖边界。
Cortical and subcortical module-specific and cell-type-specific projections in the basal ganglia and PF nucleus
（基底神经节与PF核中皮层与皮层下模块特异性及细胞类型特异性的投射）
接下来，研究分析了大量的顺行病毒追踪数据，发现大脑皮层到CP的输入具有高度的模块化和汇聚性。整个皮层可以根据连接模式分为前额叶、外侧、躯体运动、内侧、视觉和听觉六个模块。每个皮层模块主要投射到CP的特定亚区：例如，内侧和视觉模块主要投射到CPdm，躯体运动模块到CPl，外侧模块到CPiv，听觉模块到CPp，前额叶模块到CPvm。重要的是，这种模块化的输入主要是由皮层第5层的锥体神经元介导的，其中皮层内神经元（L5 IT）向双侧CP发出强烈投射，而皮层外神经元（L5 ET）则主要向同侧CP以及GPe、GPi、STN、SNr等较小的基底神经节核团发出模块特异性的直接投射。PF的各个亚区也接收来自对应皮层模块的输入，并将其输出到CP的相应亚区，形成了一个皮层-PF-CP的模块化平行环路。此外，丘脑、杏仁核、海马等多个皮层下结构也向特定的CP亚区提供拓扑特异的输入。
Cortical cell-type-specific, single-neuron projections in the subdivisions of the basal ganglia
（基底神经节亚区中皮层细胞类型特异性的单神经元投射）
为了在单细胞精度上验证群体追踪的结果，研究者分析了超过6400个完全重建的单个皮层锥体神经元。结果证实，L5 IT神经元向CP发出的投射最强，且同一皮层模块内的神经元其轴突末梢在CP靶亚区内存在显著的空间重叠（汇聚），而不同模块神经元之间的重叠则较少。单个L5 ET神经元的形态学分析进一步揭示了它们向GPe、GPi、STN、SNr等核团的特定亚区进行精确拓扑投射的多样化的“分身”策略。
Whole-brain presynaptic inputs to different neuronal types and subdivisions of the CP
（CP不同神经元类型和亚区的全脑突触前输入）
利用逆行跨单突触狂犬病毒追踪技术，研究探索了是哪些神经元直接“告诉”CP的特定细胞。结果表明，CP每个亚区所接收的突触前输入模式主要由其空间位置（即属于哪个亚区）决定，而同一亚区内表达多巴胺D1受体（D1 MSN）和D2受体（D2 MSN）的神经元接收的输入模式高度相似。输入主要来自皮层第5层，且呈现出清晰的模块特异性，与顺行追踪结果相互印证。丘脑、SNc等皮层下结构的输入也精准地映射到对应的CP亚区。
Cell-type-specific and subregional output organization of the basal ganglia
（基底神经节细胞类型特异性与亚区特异性的输出组织）
在输出方面，CP的各个亚区向GPe、GPi和SNr发出拓扑有序的投射。其中，D2 MSN主要投射到GPe，而D1 MSN则根据其亚区位置，选择性地投射到GPe、GPi和SNr的特定组合。对单个完全重建的MSN的分析确认了这种经典的直接/间接通路架构，并显示了输出在目标核团内的汇聚特性。GPe、GPi、STN、SNr的各个亚区也向它们的下游目标（包括彼此、丘脑、缰核等）发出精细拓扑组织的输出。
研究结论与重要意义
这项研究通过前所未有的多模态数据整合，为小鼠基底神经节和丘脑束旁核的环路组织提供了一个统一、高清的三维解析图谱。其核心结论是：组合式的基因表达模式塑造了t-type的空间分布，而这些空间分布构成了基底神经节-PF平行、模块化、细胞类型特异性子网络的结枸基础。每一个子网络都接收来自特定皮层模块（及其关联的皮层下结构）的汇聚输入，并通过内部核团间拓扑有序的连接进行处理，最终将信息传递给特定的下游目标。
这项工作的意义重大。首先，它解决了该领域长期存在的分区混乱问题，提出了一个基于多模态证据的、可共享的亚区划分方案，为未来的研究提供了可靠的解剖学参照系。其次，它深刻揭示了基底神经节信息处理的“并行模块”原则，将皮层功能模块与基底神经节的子网络直接对应起来，为理解运动、认知、情感等不同功能如何在该系统中既分离又整合提供了电路基础。最后，这张详尽的“接线图”为阐释基底神经节相关疾病（如帕金森病的运动障碍、亨廷顿病的运动失控、精神分裂症的认知情感症状）的环路机制提供了至关重要的框架。当特定的皮层模块或基底神经节子网络出现异常时，其影响可能被局限在相应的功能环路中，这为发展靶向性更强的神经调控疗法（如深部脑刺激）或细胞特异性治疗策略指明了潜在的新靶点。
