Cell：张翔团队开发新方法，可确定癌症转移过程中的帮凶

近日，贝勒医学院等机构的研究人员开发出一种名为SAMENT（基于sortase A的微环境标记）的方法，能够揭示支持转移性癌症生长的组织中的细胞构成。这项研究成果于4月28日发表在《Cell》杂志上。

　　

转移性癌细胞的命运是由局部微环境塑造的。在肿瘤进展过程中，癌细胞与宿主持续相互作用，这些相互作用会影响细胞的命运、行为，甚至对治疗的应答。然而，由于这种交互是动态的，通常很难进行研究。

贝勒医学院等机构的研究人员近日开发出一种名为SAMENT（基于sortase A的微环境标记）的方法，能够揭示支持转移性癌症生长的组织中的细胞构成。

这项研究成果于4月28日发表在《Cell》杂志上。它不仅揭示了多种癌症模型中转移微环境共有的细胞特征，还发现了一种意想不到的因素，可驱动骨转移中的免疫抑制。

通讯作者、贝勒医学院的张翔（Xiang H.-F. Zhang）教授表示：“随着肿瘤的进展，癌细胞会离开原发部位，扩散或转移至其他器官，并在那里形成新的肿瘤。”

“我们致力于更好地了解哪些细胞和分子特征支持转移，因为这些发现可指导人们开发预防、延缓或消除转移的疗法。在本研究中，我们首先开发了一种新方法来鉴定转移微环境的组成。”

SAMENT方法能够选择性地标记癌细胞在转移过程中接触的细胞。与其他方法相比，这种方法不依赖于稳定的配体-受体结合或细胞间连接，因此更能记录瞬时或微弱的细胞间相互作用。

通过将SAMENT方法应用于多种癌症模型和目标器官，研究人员揭示了共同的微环境特征，包括巨噬细胞富集和T细胞缺失，但这些巨噬细胞也根据器官不同表现出明显的表型异质性。

“然而，骨转移灶却格外引人关注，”共同第一作者Fengshuo Liu表示。“我们惊讶地发现，骨转移灶中癌细胞周围的巨噬细胞会激活雌激素受体α（ERα）。这种蛋白质最广为人知的是在激素敏感性乳腺癌中发挥作用，但在巨噬细胞或其他免疫细胞中的作用却很少研究。”

在正常骨组织或其他组织的原发肿瘤中，他们均未检测到ERα信号通路激活的巨噬细胞。然而，在乳腺癌、肺癌和肾癌患者（包括男性患者）的人类骨转移样本中，他们发现了具有ERα活性的巨噬细胞。这表明该发现不局限于某种癌症类型，也不局限于女性。

研究人员还探究了癌细胞如何将通常对抗癌症的巨噬细胞转化为其盟友。癌细胞可能通过细胞外囊泡，将脂肪酸分子输送给巨噬细胞。这些脂肪酸激活了巨噬细胞内的一条代谢通路，进而开启了ERα信号传导。

一旦ERα被激活，巨噬细胞就会发挥免疫抑制作用——它们不再帮助免疫系统攻击癌细胞，而是形成一道屏障，从物理和化学层面阻止T细胞接近肿瘤细胞。ERα激活的巨噬细胞此时充当了骨转移癌的“保镖”。

Fengshuo Liu指出：“为了验证巨噬细胞中的ERα是否能驱动骨转移，我们通过基因工程手段特异性敲除了小鼠巨噬细胞中的ERα基因。”

“结果显示，在多种癌症模型中，癌细胞在骨骼中的定植能力显著降低。肿瘤生长速度减慢，且通常由骨肿瘤引发的其他器官转移也随之减少。重要的是，敲除巨噬细胞中的ERα并未破坏正常的骨骼健康——骨骼结构和重塑过程仍保持完整。”

据张翔教授介绍，当巨噬细胞中的ERα基因被敲除，或在小鼠接受氟维司群（一种FDA批准的抗癌药物，可降解雌激素受体）治疗后，T细胞便能进入骨骼中的转移病灶并杀死肿瘤细胞。

“我们的研究结果支持在未来开展人体临床试验，以评估雌激素阻断疗法与其他疗法联用在治疗多种癌症骨转移上的效果，无论患者是男性还是女性，” 张翔教授谈道。

总的来说，这项研究彰显了SAMENT方法的价值，并证实了巨噬细胞中的Erα信号传导是转移定植过程中排斥T细胞的关键驱动因素。