意外发现，RNA加工新方式可能会驱动癌症发展

　　

传统上认为，mRNA转录本的翻译仅限于其开放阅读框（ORF）。然而，最新研究揭示了一个更为复杂的现实：蛋白质组的范围远超转录组。

耶路撒冷希伯来大学和荷兰癌症研究所的科学家们近日发现，细胞有时会出人意料地将RNA切割成较短的片段，这些片段仍然能产生功能性蛋白质，有时甚至会造成危害。

这一发现挑战了人们对遗传信息如何翻译的传统认知，并揭示了一种此前未知的新机制，该机制可能影响癌症的进展以及对靶向治疗的应答。

这项研究成果于4月28日发表在《Cell Reports》杂志上。

此次研究的重点是JAK1基因，该基因长期以来被认为在调控细胞生长、分裂以及应答免疫信号方面发挥着核心作用。JAK1正常运作时有助于维持平衡。但当它出现异常时，就会促进癌症的发生。

研究团队发现，JAK1并非像之前认为的那样只产生一种蛋白质。相反，它的RNA可以被切割成更短的形式，进而生成一个精简但仍具有活性的蛋白质片段。该片段本质上是JAK1的“引擎”，被称为JH1激酶结构域。

他们将这一过程称为“RNA切割（RNA dicing）”。这种截短版本的作用方式与全长版本不同，可能导致细胞不受控制地生长。

研究人员指出：“我们发现，细胞的蛋白质合成机制比我们想象的要灵活得多，也更具动态性。RNA不仅是被动的信使，它还可以被重塑，从而改变蛋白质的组成及其行为方式。”

对癌症研究而言，这具有重大意义。全长JAK1蛋白与其截短版本之间的平衡，会决定细胞是保持受控状态还是演变为致瘤细胞。

研究人员发现，某些无义突变似乎会打破这种平衡。这些突变会使正常的、具有抑癌功能的JAK1蛋白失活，同时增强较短的、具有促癌功能的JAK1蛋白的活性。

在子宫内膜癌中，这种失衡或许有助于解释为何有些肿瘤的侵袭性更强。

携带这些突变的患者更依赖于截短的JAK1蛋白，可能对靶向JAK1活性的药物莫美替尼（momelotinib）特别敏感。换句话说，驱动癌症发展的机制本身也暴露出某种脆弱性。

这些结果为更精准的癌症治疗打开了大门。未来为患者匹配疗法时，不仅要考虑哪些基因发生了突变，还要考虑这些基因在RNA层面的加工方式。

除了JAK1方面的成果，这项研究还表明科学家对基因表达的认知正在发生转变。几十年来，人们一直认为细胞能够产生的蛋白质数量受限于其基因，但RNA切割等机制表明，蛋白质组远比想象中更丰富并具有动态性。

这一发现也有助于解答癌症研究中最令人困惑的问题：同一个基因如何在疾病中扮演截然相反的角色。在某些情况下，某个基因作为抑癌基因发挥作用，而在另一些情况下，它又作为癌基因促进肿瘤生长。

RNA切割揭示了这一过程中的关键步骤，展示了单个mRNA如何以不同方式被加工，从而改变其翻译，并有可能从保护作用转变为致病作用。

“我们相信，这一新范式将阐明基因调控与功能认知的多个方面，为基于RNA切割和模块化基因表达的药物开发铺平道路，”作者在文中写道。

研究人员已就一项基于RNA切割的新型治疗方法申请了专利，并成立了一家生物技术公司，该公司已获得初始资金，目前正推进临床前试验。