机械负荷能够抑制小鼠和人类心脏中的癌症生长

《SCIENCE》：Mechanical load inhibits cancer growth in mouse and human hearts

　　

编辑摘要

癌症在心脏中形成或转移的情况非常罕见，这表明心脏微环境中存在某种抑制癌症生长的因素。一个可能的解释是机械负荷。Ciucci等人通过将癌细胞引入啮齿动物的心脏，并在体外构建具有或没有正常机械负荷的心脏模型来验证这一观点。他们还比较了来自罕见心脏转移灶和相应心外肿瘤的人类组织样本。作者发现，增加的机械负荷会促进Nesprin-2信号传导，进而导致染色质压缩和组蛋白甲基化发生变化，从而抑制癌症生长（参见Paltzer和Martin的评论）。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

心脏很少受到癌症的影响；尽管心肌具有高度的血管化，但原发性心脏肿瘤和转移瘤都较为罕见。这种抵抗机制的原理尚不清楚。

研究背景

机械负荷被认为是出生后早期阻止心肌细胞增殖的主要机制，从而限制了成年哺乳动物心脏的再生潜力。我们假设它也可能类似地抑制心脏中癌细胞的增殖。

结果

我们首先使用了一种小鼠的体内遗传癌症模型，在该模型中，Cre介导的重组导致突变K-Ras的过表达和p53的缺失，以确认心脏能够抵抗致癌事件。尽管肝脏、心脏和骨骼肌中的重组程度相当，但多种癌症发生在不同的解剖位置，而心脏从未出现癌症。此外，我们建立了一种异位心脏移植模型，以在体内减轻心脏的机械负荷。在这种模型中，移植心脏的主动脉和肺动脉分别与受体的颈动脉和外颈静脉手术连接，从而在左心室中恢复血液灌注，而无需机械负荷。同时，我们还使用了可以随意控制机械负荷的工程心脏组织。在这些模型中，机械负荷抑制了肺腺癌、结肠癌和黑色素瘤细胞在心肌中的增殖，而减轻组织负荷则促进了这些细胞的增殖。为了研究这些效应的机制，我们利用空间转录组学分析了既产生心脏转移又产生心外转移的人类癌症样本。我们发现，心脏转移灶具有共同的转录谱，这与原发肿瘤的来源无关。在心脏转移灶中上调最多的基因是组蛋白去甲基化酶。一致的是，心脏转移灶表现出组蛋白3赖氨酸9位的三甲基化减少和染色质压缩程度降低。在我们的心脏负荷调节实验模型中也观察到了类似的结果，其中控制癌细胞增殖的位点的染色质可及性和组蛋白甲基化发生了变化，这是通过单核转座酶可及染色质测序和染色质免疫沉淀测序确定的。Nesprin-2是一种已知能将细胞质中的机械信号传递到细胞核的蛋白质，在跳动的心脏中感知机械力并将其转化为细胞增殖抑制的关键分子。在肺癌细胞植入心脏之前沉默Nesprin-2，可以恢复这些细胞在生理机械负荷存在下的增殖能力，从而导致大肿瘤的形成。

结论

总体而言，这些结果揭示了机械力在保护心脏免受癌症侵害中的作用，并可能为基于机械刺激的癌症治疗方法开辟道路。

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抑制心脏中癌细胞增殖的关键机制。

植入心肌的癌细胞会暴露于由心肌细胞收缩和压力-体积负荷产生的机械力作用下。Nesprin-2是一种关键分子，能够感知这些力，导致癌细胞中的组蛋白甲基化和染色质压缩减少，从而整体抑制其增殖。[使用BioRender.com创建的图表]

摘要

心脏很少发生癌症，同时它也缺乏再生能力，因为心肌细胞在出生后停止增殖。这表明限制心脏再生的机制也可能具有抗癌作用。在这项研究中，我们探讨了机械负荷的作用，并利用体内癌症模型和体外工程心脏组织证明了机械负荷可以减少心肌中的癌细胞增殖。对人类心脏转移灶的空间转录组学分析显示，组蛋白甲基化和染色质压缩程度降低。这些变化影响了与增殖相关的位点的染色质可及性，Nesprin-2被确定为关键的机械感受器。我们的结果揭示了机械力如何保护心脏免受癌症侵害，并提出了基于机械刺激的癌症治疗策略。