《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Genetic mutations and inhibitors of p300 and CBP
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Agnieszka Robaszkiewicz | Philip A. Cole
波兰罗兹大学生物与环境保护学院普通生物物理学系
摘要
p300和CBP这两种高度同源的乙酰转移酶与恶性转化和癌症进展有关。长期以来，人们一直在寻找能够阻断这些酶的小分子，目前已经发现了两类抑制剂
Agnieszka Robaszkiewicz | Philip A. Cole
波兰罗兹大学生物与环境保护学院普通生物物理学系
摘要
p300和CBP这两种高度同源的乙酰转移酶与恶性转化和癌症进展有关。长期以来，人们一直在寻找能够阻断这些酶的小分子，目前已经发现了两类抑制剂：一类针对乙酰转移酶的催化结构域（HAT），另一类则针对被乙酰化的蛋白质上的溴结构域（BRD），以及相关的药物制剂，如双BRD/BET抑制剂和PROTAC降解剂。尽管p300和CBP在体外和体内实验中表现出协同抑制作用，但它们的临床应用仍未能获得批准。在这篇综述中，我们探讨了EP300和CREBBP中的突变及其频率和潜在影响，特别关注了这两种基因中HAT和溴结构域同时发生变异的情况，并讨论了这些突变可能对药物疗效产生的影响。
引言
EP300和CREBBP分别编码两种高度同源的乙酰转移酶p300和CBP，根据人类遗传变异数据库（OncoKB）的分类，它们通常被视为肿瘤抑制因子[1][2][3][4][5][6]。CREBBP中的突变更为常见，但两种基因都存在驱动癌症的突变。此外，EP300和CREBBP还具有一系列看似无害的遗传变异，这些变异并不直接导致恶性转化或癌症进展，但会改变酶的功能结构域中的氨基酸序列，而这些结构域正是已开发的p300/CBP抑制剂的作用靶点。
本文综述了癌症患者中EP300和CREBBP突变的发生情况及其对p300/CBP抑制剂疗效的可能影响，这些抑制剂在临床前模型和正在进行的临床试验中显示出良好的效果。
节选内容
p300和CBP的结构
p300和CBP属于哺乳动物组蛋白乙酰转移酶（HATs，也称为KATs）家族，它们能够利用乙酰辅酶A（acetyl-CoA）在赖氨酸残基上对组蛋白和非组蛋白进行乙酰化[7]。这两种酶都包含九个保守的结构域，其中组蛋白乙酰转移酶结构域和溴结构域（BRD）是目前药物研究的重点目标（图1）。
HAT结构域催化的乙酰转移反应涉及p300中的aa1287–1663区域。
导致恶性转化、癌症进展和转移的蛋白质变异可能由错义突变引起（改变氨基酸序列）、移码突变（改变基因的阅读框），或者由插入或删除（indels）引起的框内突变（虽然保持了基因的正常阅读框，但导致一个或多个氨基酸的添加或丢失）。更严重的变异还包括拷贝数变化。
由于p300和CBP在负责HAT活性和与染色质相互作用的区域具有高度序列同源性，因此很难开发出仅针对其中一种酶的特异性抑制剂。现有的抑制剂通常对这两种酶都有效，且具有较高的IC50值（图3）。如果关键结构域存在突变，p300或CBP可能会表现出部分抗性。
CREBBP中的突变更为常见（滤泡性淋巴瘤中约为60%，而成熟B细胞淋巴瘤中EP300的突变约为34%），但两种基因同时发生遗传变异的情况也很普遍（概率<0.001）[11]。在近28%的EP300突变患者中，也发现了CREBBP的突变，这种基因间的相互作用可能会影响p300/CBP抑制剂的临床效果。
某些抑制剂在缺少其中一种蛋白质的情况下仍表现出更高的抗癌效果。
由于在基因组层面仍存在一些基因突变与其蛋白质活性或细胞间相互作用之间的功能关联未被完全揭示，因此无法全面描述所有影响p300/CBP抑制剂疗效的因素。如果在序列和转录水平上同时分析这两种基因，可能会进一步凸显p300/CBP抑制剂的优势。先前观察到的协同抑制效应（synthetic lethality）为这类抑制剂的治疗提供了理论基础。
Agnieszka Robaszkiewicz表示得到了罗兹大学的财政支持。Philip Cole与Acylin Therapeutics有合作关系，包括咨询或顾问服务以及股权或股票投资；同时与Constellation、Epizyme Inc和Abbvie也有类似的合作关系，涉及咨询或顾问服务。Philip Cole持有相关专利。
Philip A. Cole感谢Blood Cancer United SCOR的支持。
