综述：糖尿病肾病的分子机制及新型治疗靶点

《CHINESE MEDICAL JOURNAL》：Molecular mechanisms and novel therapeutic targets of diabetic kidney disease

　　引言
糖尿病是一种普遍的慢性疾病，对公共卫生具有重大影响。2021年全球20至79岁人群中糖尿病的患病率估计为10.5%（5.366亿人），预计到2045年将上升至12.2%（7.832亿人）。值得注意的是，2型糖尿病（T2DM）约占所有糖尿病病例的90%[1,2]。糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，影响全球约30%至40%的糖尿病患者[3,4]。在1型糖尿病（T1DM）患者中，病程超过五年的患者更容易发生DKD。相比之下，由于T2DM发病隐匿且患者认知率较低，其确切的病程往往难以确定，有些患者在确诊时已经存在DKD[3,5]。该疾病的临床特征是持续性的蛋白尿和肾功能逐渐下降，病理学上表现为肾小球基底膜（GBM）增厚、系膜基质扩张、结节性肾小球硬化以及小动脉透明变性。DKD已成为需要长期透析或肾移植的终末期肾病（ESRD）的主要原因，约占新诊断ESRD病例的40%[6]。除了不良的肾脏结局外，DKD患者还面临显著增加的心血管疾病（CVD）和死亡风险[7]。目前，DKD的预防和管理仍是全球公共卫生的重大挑战。临床和临床前研究均表明，早期干预可以延缓DKD的进展，而延迟治疗则很少能改变肾功能下降的轨迹[6]。然而，传统的临床指标如蛋白尿和血清肌酐通常只有在出现显著结构损伤后才会显现[8,9]。DKD的发病机制是多因素的，涉及遗传、环境和行为因素。高血糖和高血压是两个主要的可改变风险因素[10,11]。控制血糖和管理合并的高血压是延缓DKD进展的成熟策略[12]。例如，针对新诊断的T2DM患者，将HbA1c控制在7%的强化血糖管理已被证明可以延缓中度蛋白尿的发生并降低非致命性心肌梗死的风险。尽管如此，这样的方案仅将微血管并发症（包括DKD）的发病率降低了24%[13]。此外，严格的血糖控制会增加低血糖的风险，尤其是在老年或虚弱患者中，其长期益处必须与潜在的危害进行权衡。令人鼓舞的是，最近的研究发现，钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和内皮素受体拮抗剂（ERAs）对DKD患者具有显著的肾脏保护作用，这些药物现已越来越多地应用于临床实践[14–16]。

揭示DKD进展的关键分子机制对于发现新的靶向疗法至关重要。高血糖是触发肾固有细胞（如足细胞、肾小管上皮细胞和内皮细胞）损伤的核心因素[17]。其机制包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活、代谢紊乱、自噬、炎症反应和氧化应激[3,18]。这些过程导致炎症细胞和细胞因子的浸润，最终引发肾小球和间质纤维化[3,19]。本综述旨在系统阐述DKD的分子机制，并讨论靶向治疗的最新进展。

DKD进展的病理特征
DKD通过结构和功能损伤的连续阶段发展，涉及驻留细胞损伤、免疫细胞浸润以及最终的不可逆纤维化[图1]。早期变化包括GBM增厚、足细胞和内皮细胞改变以及轻微的肾小管应力。随着疾病进展，足细胞丢失、内皮功能障碍、系膜扩张和肾小管上皮损伤会引发肾小球硬化[18,20]。同时，浸润的免疫细胞（包括巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞和肥大细胞）分泌促炎和促纤维化因子，加剧局部组织损伤并维持慢性炎症[19,21,22]。这些信号激活驻留的成纤维细胞，促进上皮-间质转化（EMT）和内皮-间质转化（EndoMT），导致细胞外基质（ECM）过度沉积。失调的信号通路（包括转化生长因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-连环蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和肾素-血管紧张素系统）进一步加重间质纤维化，最终导致肾功能逐渐且不可逆地丧失[19,23]。

图1：DKD进展过程中的病理特征。DKD通过连续的肾损伤阶段发展。早期变化包括足细胞消失、脱落和凋亡，内皮糖萼丢失，肾小管上皮细胞应激伴萎缩和空泡化，系膜细胞激活和增殖，以及周细胞功能障碍。随着疾病进展，浸润的免疫和炎症细胞（包括巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞）通过释放促炎和促纤维化介质加剧组织损伤。持续的细胞损伤和免疫激活最终导致肾纤维化，表现为肾小球硬化和肾小管间质纤维化。

驻留细胞损伤
驻留肾细胞的进行性损伤是DKD的标志，在疾病的不同阶段会出现不同的改变。在早期阶段，首先出现GBM增厚。足细胞表现出足突消失和肥大，作为对肾小球高滤过的适应性反应，而内皮细胞则出现糖萼降解、一氧化氮生成减少和早期微血管稀疏，共同破坏了肾小球滤过屏障的完整性[20,24]。系膜细胞开始轻度增殖和基质沉积，导致早期系膜扩张，而肾小管上皮细胞相对保持稳定，但开始出现轻微的代谢应激，如葡萄糖和蛋白质重吸收增加以及蛋白质过载引起的应激[25,26]。此时，足细胞和内皮细胞仅表现出轻微损伤，系膜细胞基本稳定，肾小管上皮细胞表现出轻微的蛋白质重吸收增加，导致微量蛋白尿或无蛋白尿。随着DKD进展，足细胞损伤变得不可逆，表现为凋亡并从GBM脱落，导致足细胞数量逐渐减少[27]。内皮细胞功能障碍加剧，显微镜下表现为入球小动脉和出球小动脉的普遍透明变性，这会加重肾小球损伤并加剧蛋白尿。同时，系膜细胞过度增殖并分泌大量ECM，这一过程在光镜下可见为Kimmelstiel–Wilson结节和早期肾小球硬化[28,29]。肾小管上皮细胞逐渐经历应激反应，出现去分化、氧化应激和由于微血管损伤导致的缺氧。在晚期阶段，肾小管上皮细胞损伤成为主要病理特征，表现为萎缩、空泡变性和EMT，损害肾小管重吸收功能并加速间质纤维化[30,31]。周细胞也变得功能失调，逐渐从毛细血管脱落并破坏血管稳定性。同时，它们转变为肌成纤维细胞，分泌ECM并促进血管周围纤维化[32,33]。足细胞和内皮细胞发生大量凋亡，而经历EndoMT的内皮细胞获得促纤维化表型，加上广泛的系膜增殖和大量的系膜基质沉积，共同推动晚期DKD的结构和功能下降[3,18]。

免疫和炎症细胞
随着DKD的进展，受损的肾小球和肾小管间质中经常观察到炎症细胞浸润增加[35]。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的出现为糖尿病肾脏中的免疫细胞景观提供了更深入的见解。Fu等人[36]对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病内皮一氧化氮合酶（eNOS）缺陷（eNOS?/?）小鼠和对照组eNOS?/?小鼠的孤立肾小球细胞进行了scRNA-seq分析。他们发现糖尿病肾小球中的免疫细胞数量显著高于对照组。进一步的聚类分析显示，这些免疫细胞主要是巨噬细胞，表现出典型的巨噬细胞标志物（如C1qa、Cd74和Adgre1）。在巨噬细胞表型标志物中，M1标志物的表达高于M2标志物。还检测到少量中性粒细胞和B细胞。不仅在肾小球中，肾间质中也含有大量巨噬细胞，主要是M1亚型。对1型糖尿病OVE26小鼠中CD45阳性免疫细胞的scRNA-seq研究表明，随着糖尿病的进展，肾脏中的驻留和浸润巨噬细胞均增加[37]。基于单细胞数据，已鉴定出几种新的巨噬细胞特异性标志物。例如，在人类DKD样本中，TREM2和S100A4在肾小球和肾小管间质区域的巨噬细胞中均有表达，而在轻度病变对照组中，MRC1+巨噬细胞的增加较为明显[37]。

肾纤维化
肾纤维化是晚期DKD的标志性特征，是疾病进展的关键指标。其主要表现为肾小球硬化和肾小管间质纤维化，两者均源于ECM成分（尤其是胶原蛋白）的过度沉积[38]。在DKD中，肾小球硬化可能比肾小管间质纤维化更早出现；然而，随着疾病进展，肾小管间质纤维化成为主要病变，并与肾功能下降和不良结局有更强的相关性[26,39]。肾纤维化的发生涉及多种细胞类型的相互作用，这些细胞要么直接产生ECM成分，要么分泌促进成纤维细胞激活的促纤维化因子。肾小球系膜细胞被激活并过度产生系膜基质成分，导致ECM异常积累和肾小球硬化。肾间质中的驻留成纤维细胞对TGF-β和血管紧张素II等促纤维化刺激作出反应，通过激活和增殖参与间质纤维化[40]。免疫细胞（包括巨噬细胞和T淋巴细胞，特别是Th17细胞）分泌促纤维化细胞因子（如TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）和白细胞介素-17A（IL-17A），这些因子诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化[41,42]。此外，肌成纤维细胞可以由多种细胞类型通过EMT、EndMT以及从毛细血管脱落的周细胞转化而来[43–45]。这些不同来源的肌成纤维细胞最终分泌过多的ECM。这种ECM包括I型、III型、IV型和V型胶原蛋白、纤维连接蛋白和蛋白聚糖，其中III型胶原蛋白最为丰富，构成了肾纤维化中的主要基质沉积[46,47]。过多的ECM沉积伴随着基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的上调，导致ECM合成与降解之间的失衡，从而推动进行性和不可逆的肾纤维化[48,49]。

DKD中的多种失调信号通路介导肾纤维化，包括TGF-β/Smad通路、Wnt/β-连环蛋白通路、PI3K/Akt通路、MAPK信号通路和RAAS通路，以及与EMT相关的氧化应激通路[50,51]。其中，TGF-β/Smad通路在促进成纤维细胞激活、促进肌成纤维细胞分化以及抑制ECM降解方面起着核心作用[52,53]。这些细胞和分子机制共同作用，形成自我维持的促纤维化微环境，最终导致肾小球硬化、严重的肾纤维化和肾功能逐渐丧失。

DKD中肾病理的分子机制
在糖尿病状态下，肾脏中的驻留细胞极易受到高血糖的损伤。其中，足细胞损伤是最受研究的，并被广泛认为是DKD发生和进展的核心，尤其是因为蛋白尿是DKD最常见的临床表现[54]。近年来，随着非蛋白尿型DKD表型的认识增加，对肾小管细胞损伤的研究也迅速发展[55]。肾小管损伤不仅可能早期发生，而且与肾功能下降和疾病预后密切相关[56]。此外，内皮细胞和周细胞的损伤会加剧肾缺氧和氧化应激。受损的驻留细胞释放细胞因子和趋化因子，激活并招募巨噬细胞等免疫细胞[19]。这些激活的免疫细胞与受损的驻留细胞一起分泌促纤维化因子，诱导系膜细胞和成纤维细胞的激活，促进ECM的过度产生和沉积。驻留细胞损伤、炎症和纤维化共同在糖尿病肾脏中形成一个恶性循环，推动DKD的进展[57]。在本节中，我们将基于DKD研究的最新进展回顾这些病理过程的分子机制。

足细胞损伤
足细胞脂毒性是慢性肾病（CKD），特别是DKD的关键病理机制[图2A]。它定义为异常的细胞内脂质积累，导致细胞损伤。沉积的脂质种类包括甘油三酯、胆固醇、氧化脂蛋白、磷脂和鞘脂。[58] 脂质积累通过多种途径导致足细胞损伤，例如线粒体功能障碍、内质网应激和细胞骨架紊乱。[59] 研究表明，棕榈酸（PA）通过诱导线粒体超氧自由基生成和过氧化氢积累直接损害足细胞。[60] 脂质毒性还会破坏足细胞的细胞骨架，并下调裂隙隔膜蛋白（如nephrin和podocin）的表达，最终导致蛋白尿和肾小球滤过屏障的破坏。[61] 鞘脂合成酶6（CerS6）衍生的鞘脂ceramide (d18:1/16:0) 与线粒体通道蛋白VDAC1的Glu59残基结合，触发线粒体DNA（mtDNA）泄漏，激活cGAS-STING信号通路，从而促进糖尿病肾病（DKD）中的足细胞损伤。[62] 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）抑制PI3K和Akt的磷酸化，导致nephrin重新分布和丢失。[63,64] Klotho通过IGF-1R/RAC1/OLR1信号通路减轻高血糖引起的ox-LDL沉积。[63] ABCA1介导的胆固醇外排减少和心磷脂积累也直接导致足细胞损伤。[65,66]

图2：糖尿病肾病（DKD）中足细胞脂质毒性、线粒体功能障碍、自噬损伤和胰岛素抵抗的分子机制。(A) 脂质毒性。在高血糖条件下，多种上游机制导致足细胞内脂质池扩大。甘油三酯（由甘油和脂肪酸组成）、胆固醇、氧化脂蛋白和鞘脂的积累通过多种机制引起足细胞损伤。(B) 线粒体功能障碍。在糖尿病状态下，足细胞出现严重的线粒体调节紊乱。Drp1介导的融合-分裂失衡、PGC-1α调节的生物发生障碍、mtDNA释放以及线粒体自噬减少，加重DKD中的足细胞损伤。(C) 自噬是一个多步骤过程，包括起始、成核、成熟和与溶酶体的融合。自噬阶段的缺陷导致细胞器应激、氧化应激和细胞凋亡，从而加剧DKD中的足细胞损伤。(D) 胰岛素抵抗。在足细胞中，胰岛素信号通过IR-IRS-1轴调节葡萄糖摄取和细胞骨架完整性。胰岛素信号抑制导致GLUT4向质膜的转运，最终导致葡萄糖摄取受损、胰岛素抵抗和DKD中的足细胞功能障碍。

**注：**
1. 由于文本较长，部分术语和短语采用了中文医学领域的常规译法。
2. 一些专有名词（如CerS6、VDAC1等）保留了英文原文。
3. 文中引用的研究文献未在翻译中列出，但保留了参考文献格式的标记。
4. 为了保持清晰性，将长句拆分为较短的部分，并在适当位置添加了中文解释。然而，在某些病理条件下，包括高血糖，足细胞会被触发重新进入细胞周期[图3A][109,110]。重新进入细胞周期的足细胞可能会在特定阶段停滞，通常是G2/M或G1/S检查点，导致细胞肥大[111]。那些绕过G2/M检查点的足细胞往往因为无法正确组装有丝分裂纺锤体和细胞骨架蛋白而遭受灾难性后果，通常会导致称为有丝分裂灾难的细胞死亡过程[112–114]。研究显示，在糖尿病肾病（DKD）患者的肾活检样本中存在表现出异常有丝分裂特征的足细胞，如双核、多核和不对称核分裂[115,116]。此外，在糖尿病肾脏中观察到cyclin B1和CDKs等周期蛋白的表达紊乱，这与足细胞损伤标志物呈正相关，表明细胞周期重新进入与足细胞损伤有关[117,118]。体外实验进一步支持高葡萄糖会促进足细胞在S期和G2/M期的比例增加，以及异常有丝分裂和细胞死亡[116,119]。这些发现共同表明，细胞周期重新进入是DKD中足细胞损伤的重要机制。接下来，我们将讨论调控这一过程的机制。

图3：糖尿病肾病（DKD）中由细胞周期重新进入、衰老和足细胞细胞骨架重排介导的分子机制。(A) 细胞周期重新进入。健康的足细胞是终末分化的，并保持在G0期。在高葡萄糖条件下，足细胞异常尝试重新进入细胞周期但无法完成有丝分裂。在G1/S或G2/M检查点受阻时，CDK抑制剂上调，导致足细胞肥大。当CDK抑制剂的活性降低时，被取消的G2/M检查点会驱动有丝分裂灾难（MC），这一过程由多种机制介导。(B) 衰老。高葡萄糖通过多种信号通路诱导足细胞衰老，表现为细胞周期停滞、SASP增加以及细胞形态增大和平坦。(C) 细胞骨架重排。肌动蛋白丝、裂隙隔膜、中间丝和微管是足细胞细胞骨架的重要组成部分。细胞骨架的改变导致足细胞足突消失和足细胞功能障碍。AEP：天冬酰胺内肽酶；AMPK：AMP激活的蛋白激酶；APC/C：后期促进复合物/环化酶体；CaMKK-β：钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶β；CKAP4：细胞骨架相关蛋白4；CDH1：钙黏蛋白1；CDK：周期蛋白依赖性激酶；FFAR4：游离脂肪酸受体4；FAK：焦点黏附激酶；GSK3β：糖原合酶激酶3β；GPR124：G蛋白偶联受体124；GH：生长激素；G0：细胞周期的静止期；HDAC1/2：组蛋白去乙酰化酶1/2；MYDGF：髓系来源的生长因子；MC：有丝分裂灾难；MDM2：小鼠双分钟2同源物；MAD2B：有丝分裂停滞缺陷类似物2B；p21：周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A；p27：周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B；p57：周期蛋白依赖性激酶抑制剂1C；p53：肿瘤蛋白p53；pRb：视网膜母细胞瘤蛋白；Piezo1：压电型机械敏感离子通道成分1；PFN1：轮廓蛋白1；RhoA：Ras同源物家族成员A；ROCK：Rho相关蛋白激酶；RUNX2：Runt相关转录因子2；RRP8：核糖体RNA处理蛋白8；SASP：衰老相关分泌表型；SHP2：Src同源区域2含有蛋白酪氨酸磷酸酶2；Skp2：S期激酶相关蛋白2；WT1：Wilms肿瘤1。

已经确定多种关键分子是足细胞细胞周期重新进入的关键介质。例如，有丝分裂停滞缺陷类似物2（MAD2B），它是G2/M转换的主要调节因子，在DKD患者的足细胞中显著上调。这种蛋白质通过降低CDH1表达同时上调周期蛋白B1和Skp2来促进足细胞损伤[117]。此外，结合肌动蛋白的蛋白轮廓蛋白1通过上调核糖体RNA处理蛋白8（Rrp8）防止足细胞发生有丝分裂灾难，证明了肌动蛋白动态在介导足细胞细胞周期重新进入中的重要作用[120,121]。髓系来源的生长因子（MYDGF）通过调节转录因子RUNX2的表达来减少足细胞的S期细胞周期停滞[122]。GSK3的丢失触发足细胞重新进入细胞周期，并通过Hippo通路导致有丝分裂灾难[123]。此外，循环中的高生长激素（GH）和E3泛素连接酶MDM2在终末分化的足细胞中升高，通过激活Notch1驱动它们重新进入有丝分裂并导致有丝分裂灾难[116,123,124]。

足细胞衰老是包括DKD在内的各种肾脏疾病的关键驱动因素[图3B]。其特征是细胞周期稳定停滞、衰老相关分泌表型（SASP）的激活以及细胞形态增大和平坦[125]。足细胞衰老导致足突融合并从基底膜脱离，破坏过滤屏障，加剧蛋白尿、肾小球硬化和肾衰竭。高葡萄糖通过激活FAK信号通路诱导GPR124下调，从而触发足细胞衰老。临床上，低GPR124表达与严重病理相关，靶向GPR124–FAK通路可以逆转衰老并缓解蛋白尿[126]。45-60岁人群的肾脏中GSK3β的表达显著高于年轻人群。GSK3β通过与p16INK4A和p53结合并促进其磷酸化来促进足细胞衰老[127]。酮体β-羟基丁酸可以直接靶向GSK3β的ATP结合口袋，从而抑制其激酶活性并减轻足细胞衰老[128]。FFAR4激动剂通过激活CaMKKβ-AMPK信号通路发挥抗衰老和抗脂毒性作用，保护足细胞免受损伤[129]。HDAC1/2缺陷的足细胞表现出典型的衰老特征，这可能是由于表观遗传改变（如开放染色质构象）引起的。这不仅促进了足细胞进入细胞周期，还导致p21介导的细胞周期停滞[130]。

足细胞的细胞骨架系统由三个主要成分组成：足突中的肌动蛋白丝（F-actin）网络、主过程中的微管（MTs）和中间丝（如nestin和vimentin）[图3C][131,132]。其中，肌动蛋白丝通过连接裂隙隔膜蛋白（如nephrin、podocin）和基底膜粘附复合物（如integrins）形成一个动态的机械信号中心[133]。细胞骨架的改变破坏了DKD中足细胞的结构完整性，导致足突消失和肾小球过滤屏障受损。Rho家族GTP酶作为调节肌动蛋白动态的中心开关。RhoA在GTP结合后被激活，并触发多个下游效应器，如Rho相关卷曲螺旋激酶（ROCK），以调节细胞骨架重组。活性的V14 RhoA增强了肌动蛋白聚合，减少了nephrin表达，并促进了足细胞凋亡[134]。脂质过氧化通过氧化还原敏感的RhoA信号通路抑制足细胞迁移并诱导F-actin纤维丢失和细胞骨架重排[135]。足细胞特异性删除SHP-1抑制了糖尿病引起的RhoA表达，有助于维持细胞骨架动态[136]。胰岛素通过PKGIα/VASP通路调节Rac1/RhoA平衡；然而，在糖尿病条件下，高葡萄糖破坏了这种平衡，增加了肾小球过滤膜的通透性[137]。细胞骨架相关蛋白4（CKAP4）的下调破坏了微管方向，导致足突消失和蛋白尿[138]。溶酶体蛋白天冬酰胺内肽酶（AEP）通过直接切割肌动蛋白结合蛋白cofilin-1在天冬酰胺138（N138）处，保护足细胞免受糖尿病肾病的损伤。cofilin-1 1-138片段可以在糖尿病条件下拯救足细胞免受细胞骨架紊乱和损伤[139,140]。钙信号在稳定足细胞细胞骨架中也起着重要作用。Piezo1激活导致钙流入增加，加剧了DKD中的细胞骨架重塑和足细胞损伤。分子机制涉及一个由Piezo1触发的信号回路，包括NFATc1和TRPC6[141]。

肾小管上皮细胞损伤
线粒体功能障碍和氧化应激
肾小管在肾脏中具有最高的线粒体密度，这归因于它们依赖线粒体内的脂肪酸氧化（FAO）来产生能量密集型过程（如溶质重吸收）所需的大量ATP。线粒体功能障碍导致肾小管损伤的机制包括：能量产生减少，损害肾小管重吸收能力并表现为蛋白尿；ROS过度生成，加剧DKD中的肾氧化应激；mtDNA释放触发炎症级联反应；以及严重的线粒体损伤导致线粒体膜电位崩溃、细胞色素C释放和caspase依赖性凋亡途径的激活[142]。与足细胞类似，DKD中的肾小管细胞表现出生物能量学受损、线粒体ROS（mtROS）生成增加、线粒体自噬受损和线粒体动态紊乱，共同促进了线粒体功能障碍[图4A]。在高血糖条件下，PKM2活性降低增强了HIF-1α对PGC-1α的抑制作用，PGC-1α是线粒体生物发生和FAO的主要调节因子。随后PGC-1α的下调导致线粒体生物发生缺陷，促进肾小管细胞损伤、凋亡和纤维化[143]。脂联素通过上调PGC-1α表达并刺激线粒体生物发生，从而在高葡萄糖条件下促进肾小管上皮细胞的修复[144]。视网膜母细胞瘤结合蛋白6（RBBP6）作为E3泛素连接酶，靶向ERRα，通过K48连接的多聚泛素化在K100位点促进其降解，这有助于DKD小鼠肾小管细胞中线粒体生物发生的受损[145]。ROS和晚期糖基化终产物（AGEs）直接抑制电子传递链（ETC）复合体，特别是复合体III，降低氧化磷酸化效率和ATP合成。NLRP3/IL-1β和TGF-β的表达增加进一步促进了mtROS的过度生成和随后的肾小管损伤[146]。用MitoQ（一种针对线粒体的抗氧化剂）治疗可以减轻db/db小鼠的这些病理变化[146]。超氧化物歧化酶2（SOD2）的基因敲除在DKD模型中加剧了蛋白尿[147]。这些证据强调了mtROS在肾小管和线粒体损伤中的关键作用。此外，受损的线粒体会产生更多的ROS，直接损害线粒体膜脂质，导致ROS和mtDNA泄漏到细胞质中，从而放大肾脏中的系统氧化应激和免疫反应[148]。线粒体动态的破坏也显著促进了肾小管线粒体功能障碍。升高的asprosin（ASP）诱导Drp1的过度SUMO化，抑制其降解并破坏线粒体动态[149]。上调肿瘤坏死因子α诱导蛋白8类似物1（TNFAIP8L1/TIPE1）通过抑制prohibitin 2（PHB2）介导的线粒体自噬来加剧DKD[150]。针对DKD中线粒体功能障碍的治疗策略已经得到了全面回顾[151]。

图4：糖尿病肾病（DKD）中肾小管损伤的关键机制。(A) 线粒体功能障碍和氧化应激。线粒体生物发生减少、ROS生成过多、ATP耗竭、mtDNA泄漏、动态受损和线粒体自噬缺陷导致DKD中的线粒体功能障碍和肾小管损伤。(B) 代谢紊乱。脂质和葡萄糖代谢紊乱是肾小管损伤的主要诱因。脂质积累、ATP消耗、糖酵解和糖异生参与了DKD中肾小管损伤的促进。(C) 启动、自噬通量和溶酶体功能的联合缺陷导致DKD中的细胞器应力、凋亡和肾小管损伤。(D) 多条炎症通路的激活诱导促炎因子释放和进行性肾小管损伤。AMPK：AMP激活的蛋白激酶；ASP：asprosin；ATP：三磷酸腺苷；CCL-2：C-C基序趋化因子配体2；CPT1A：肉碱棕榈酰转移酶1A；EMT：上皮-间充质转化；ETC：电子传递链；DsbA-L：二硫键A氧化还原酶类似蛋白；Drp1：动力蛋白相关蛋白-1；ERRα：雌激素相关受体-α；FAO：脂肪酸氧化；G-6-Pase：葡萄糖-6-磷酸酶；GLUT：葡萄糖转运蛋白；HIF-1α：缺氧诱导因子-1α；IL-6：白细胞介素-6；IL-1β：白细胞介素-1β；IL-17：白细胞介素-17；KIM-1：肾损伤分子-1；LPC：溶血磷脂酰胆碱；mtROS：线粒体活性氧；miR-10：微小RNA-10；miR-214：微小RNA-214；mtDNA：线粒体DNA；NLRP3：NOD样受体家族pyrin结构域包含3；NF-κB：核因子κB；PGC-1α：过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α；PHB2：prohibitin-2；PKM2：丙酮酸激酶M2；PEPCK：磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶；p53：肿瘤蛋白p53；ROS：活性氧；RBBP6：视网膜母细胞瘤结合蛋白-6；SMAD3： Mothers against decapentaplegic同源物3；STAT3：信号转导子和转录激活因子3；S100A8/A9：S100钙结合蛋白A8/A9；SGLT2：钠-葡萄糖共转运蛋白-2；SUMO：小泛素类似修饰物；TLR4：Toll样受体4；TFEB：转录因子EB；TNFAIP8L1：肿瘤坏死因子α诱导蛋白8类似物1；ULK1：Unc-51类似激酶1；VDR：维生素D受体；VEGF-B：血管内皮生长因子-B。

代谢紊乱
在DKD的肾小管细胞中，脂肪酸和葡萄糖的代谢出现异常[图4B]。就脂肪酸代谢而言，作为肾小管细胞主要能量来源的FAO受损，加上脂质合成增加，导致细胞内脂质积累[152]。多种机制，如CPT1A的丢失、线粒体功能障碍和氧化应激，导致FAO缺陷，从而加速DKD中的肾小管损伤和肾小管间质纤维化[153,154]。除了由于肾小管细胞内在代谢改变导致的细胞内脂质积累外，DKD中循环中游离脂肪酸水平的升高进一步加剧了肾小管脂毒性和肾脏功能障碍。这部分归因于WAT中的VEGF-B介导的脂解[155]。肾损伤分子-1（KIM-1）在受损的肾小管细胞上表达，促进PA结合的白蛋白的摄取，导致DNA损伤和随后的细胞周期停滞。这种停滞是一个关键事件，促进了肾小管间质炎症和纤维化[31]。二硫键A氧化还原酶类似蛋白（DsbA-L）通过激活AMPK防止异位脂质沉积和肾脏脂毒性[156]。利拉鲁肽通过抑制脂质合成和促进脂解，减轻了DKD大鼠中的肾小管异位脂质沉积[157]。

高血糖环境上调了肾小管细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（如SGLT2、GLUTs），迫使细胞过度摄取葡萄糖，并使细胞代谢偏好转向糖酵解。然而，这种代谢转换效率低下，无法满足肾小管细胞的高能量需求，从而导致“能量危机”，进而加剧了肾小管损伤。[158] 通过糖酵解产生的乳酸可以直接损伤肾小管细胞。[159] 在糖尿病肾病（DKD）患者中，尿液中乳酸水平的升高与白蛋白尿和肾脏损伤呈正相关。[160] 此外，乳酸脱氢酶A（LdhA）在肾小管中的表达增强会加重糖尿病肾脏中的乳酸积累。[160] 在高血糖条件下，另一种葡萄糖代谢途径——糖异生在肾小管上皮细胞中被激活。[161] 在糖尿病中，这些细胞表现出磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）的过度激活，导致葡萄糖生成过多，从而引发全身性高血糖，并通过氧化应激促进肾脏损伤。[162,163] 由于IRS-1信号传导受损和GSK-3β失活引起的胰岛素抵抗，进一步维持了肾小管细胞中糖异生酶的激活。这些变化共同加速了肾小管损伤、纤维化以及DKD的进展。[164]

自噬功能障碍
肾小管细胞中的自噬功能障碍会导致受损细胞器和蛋白质的积累，从而增加细胞应激和细胞凋亡。高血糖会抑制自噬的多个阶段，包括自噬的启动、自噬流和融合[图4C]。在高血糖条件下，p53的激活会诱导miR-214的产生，后者直接抑制ULK1，从而抑制肾小管上皮细胞中的自噬启动。这种自噬功能障碍会加重DKD的病理变化，而抑制p53则可以恢复自噬并减轻肾脏损伤。[165] 维生素D受体（VDR）在肾小管中的特异性敲除会通过抑制AMPK磷酸化来加剧异常自噬，并加重STZ诱导的白蛋白尿、肾小管损伤和炎症。[166] 尿液中的溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平与估算的肾小球滤过率下降相关。LPC通过激活过氧化物酶体增殖激活受体-δ（peroxisome proliferator-activated receptor-δ）诱导脂滴积累，随后导致自噬流减少，从而促进细胞器应激和随后的细胞凋亡。[167] 激活的SMAD3通过抑制TFEB依赖性的溶酶体生物发生来促进溶酶体耗竭。[168]

炎症信号激活
在DKD患者的肾脏中，炎症信号通路的激活不仅是导致肾小管损伤的关键机制，还会促进促炎因子的释放，这些因子会招募炎症细胞并激活产生细胞外基质（ECM）的细胞，共同推动DKD的进展[图4D]。肠道来源的Klebsiella oxytoca和升高的IL-17会磷酸化STAT3，导致DKD小鼠肾小管中产生肾脏损伤分子-1（KIM-1）[169]。除了STAT3通路外，TLR4介导的NF-κB信号激活也在DKD的肾小管中被激活。研究表明，肾小管中的TLR4表达与间质巨噬细胞的浸润呈正相关。高血糖水平会增加TLR4的表达，通过IκB/NF-κB的激活上调IL-6和CCL-2。[170] S100A8/A9是一种在感染期间调节宿主促炎反应的警报分子，据推测它调节细胞因子风暴。[171] 肾小管中S100A8/A9表达的增加会激活TLR4/NF-κB信号通路，促进上皮细胞向间充质细胞的转化，最终导致DKD中的肾间质纤维化。[172] 线粒体ROS（mtROS）的过量产生会激活NLRP3炎性体并促进IL-1β的成熟，加速肾小管损伤。[146] 然而，microRNA-10可以抑制NLRP3炎性体的激活并减轻DKD中的炎症。[173]

内皮细胞和周细胞功能障碍
内皮细胞损伤
肾脏由一个高度复杂的血管系统构成，包括肾小球和肾小管毛细血管网络。这种毛细血管结构的完整性对于维持肾小球和肾小管上皮细胞的正常生理功能至关重要。毛细血管内皮细胞的损伤以及随后的毛细血管稀疏会加速DKD中的肾小球硬化和肾小管间质纤维化。肾小球内皮细胞表面覆盖着一层特别厚的丝状糖萼，它在调节血管通透性、维持液体平衡和阻止血细胞粘附到血管壁上起着关键作用。内皮糖萼的丢失是DKD的早期标志。高血糖和炎症介质会促进糖萼的脱落，损害肾小球滤过屏障的完整性并增加蛋白尿。[174,175] CXCR2趋化因子受体的激活会通过NF-κB信号通路促进炎症和糖萼的降解，从而加剧内皮功能障碍。特异性删除CXCR2已被证明可以减轻糖萼损伤并保护肾脏功能。[176]

除了作为屏障外，肾内皮细胞既是循环因子的来源也是其靶标。在高血糖条件下，它们表现出血管活性因子的失调，包括内皮素-1（ET-1）、血管细胞粘附分子1（VCAM1）和各种炎症介质的水平升高。[24] ET-1是一种强效的血管收缩肽，其过度激活会导致肾血管收缩，增加肾小球内压力，加重蛋白尿和肾脏损伤。SONAR试验表明，低剂量的阿曲沙坦（0.75 mg/天），作为一种ET-1受体拮抗剂，不仅可以减少蛋白尿，还能显著延缓DKD患者的血清肌酐升高和终末期肾病（ESRD）的进展。[177] 其潜在机制包括防止糖萼耗竭、减轻足细胞胞骨架破坏和裂隙隔膜功能障碍，以及抑制系膜和间质间充质细胞的激活以及ECM的产生。[178] 此外，内皮细胞可以经历EndMT过程，即失去内皮特性并获得间充质特性，从而促进纤维化和血管重塑。[179] 这一转变由多种因素驱动，包括信号通路（如TGF-β、Wnt、Hedgehog、FGFR1、Sirt3）、非编码RNA（如microRNA和长链非编码RNA）以及代谢改变，最终导致DKD中ECM的产生和肾脏损伤的进展。[180]

血管生成有助于缓解毛细血管稀疏；然而，异常的血管生成反而会加速DKD的进展。[181] 血管内皮生长因子（VEGF-A）在糖尿病肾脏中上调，它介导内皮细胞的增殖、迁移和存活以及血管通透性。VEGF-A抑制剂sFLT-1在TIDM小鼠模型中通过减少内皮细胞激活和炎症改善了肾脏功能。[182] 同样，TGF-β诱导的血管生成也具有致病作用。促血管生成的基因产物富亮氨酸α-2-糖蛋白1（LRG1）增强了TGF-β诱导的血管生成并促进了DKD的进展。[183]

周细胞功能障碍
周细胞是位于微血管壁上的分支收缩细胞，对维持毛细血管稳定性和血流调节起着重要作用。[184,185] 由于标记物表达的显著重叠，位于肾小球中的周细胞很难与系膜细胞区分。[186] 在高血糖条件下，周细胞不仅从血管壁上脱落，导致毛细血管稀疏，还会增殖、迁移并转化为肌成纤维细胞，成为肾间质纤维化和肾小管损伤的主要来源。[187,188] 周细胞的增殖和胶原蛋白分泌促进了系膜的扩张和基底膜的重塑，加速了肾小球硬化。[189] 研究表明，在肾间质纤维化中，周细胞向肌成纤维细胞的转化占主导地位。[32,190] TGF-β1/Smad通路被认为是周细胞向肌成纤维细胞转化的核心驱动因素。DKD中周细胞功能障碍和纤维化与Integrin β8表达的减少密切相关，而Integrin β8通常抑制TGF-β1/TGFBR1/Smad3通路以维持周细胞的稳定性。高血糖会诱导MDM2的上调，促进Integrin β8的降解并激活TGF-β1信号通路，驱动周细胞向肌成纤维细胞的转化和肾小球内皮损伤，从而加速肾纤维化。[45]

炎症和免疫激活
先天免疫细胞激活
经典的先天免疫细胞主要包括单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞等。scRNA-seq分析揭示了DKD患者肾脏中的免疫细胞组成。结果显示，在DKD患者的肾活检样本中，单核细胞/巨噬细胞是肾小球和肾间质中最丰富的浸润免疫细胞[图5A]。[36,37] 激活的巨噬细胞通过分泌炎症和促纤维化因子加速了肾实质细胞损伤、组织缺氧和纤维化的进展。[21] 以往的研究根据表面标记物、分泌的细胞因子和功能将巨噬细胞大致分为M1和M2两种亚型。M1巨噬细胞（经典激活的巨噬细胞）具有促炎作用，在宿主防御感染中起核心作用，而M2巨噬细胞（替代激活的巨噬细胞）与抗炎反应和组织重塑相关。[191] 高血糖诱导的β-arrestin2减少在DKD小鼠中增强了单核细胞的激活和炎症，通过促进IκBα的磷酸化和随后的NF-κB激活。[192] DKD中Angptl3等基因的表达升高促进了M1巨噬细胞的极化；其敲除使巨噬细胞向M2亚型转变，减少IL-6和TNF-α的表达，同时增加IL-10和TGF-β1的表达。[193] 来自肾小管上皮细胞的炎症和趋化因子在巨噬细胞的招募和激活中起着关键作用。研究表明，DKD肾脏中的肾小管细胞与巨噬细胞之间存在密切的相互作用。肾小管上皮细胞产生的IL-1β促进了巨噬细胞向促炎表型的极化，导致db/db小鼠中IL-6的分泌。[194] 富亮氨酸α-2-糖蛋白1（LRG1）富集的细胞外囊泡（EVs）通过TGFβR1依赖的过程激活巨噬细胞。[195] 高血糖诱导的肾小管Epsin1促进了Dll4富集的外泌体的分泌，这些外泌体激活了M1巨噬细胞并刺激TNF-α、IL-6和iNOS的释放。[196] 随着单细胞测序等技术的进步，巨噬细胞亚型的分类不再局限于简单的M1/M2分类，预计将发现更多的巨噬细胞亚群。

图5：糖尿病肾病（DKD）肾脏中的炎症和免疫激活机制。(A) 先天免疫细胞激活。先天免疫细胞包括单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞（DC细胞）、肥大细胞（ILCs）、ILCs和NK细胞在DKD中浸润肾脏，其中巨噬细胞是主要群体，单细胞测序显示了这一点。巨噬细胞的极化和激活导致关键细胞因子的分泌，从而影响DKD中的炎症与组织重塑之间的平衡。(B) 适应性免疫细胞浸润。DKD中的适应性免疫激活主要涉及T细胞和B细胞。(C) 补体系统激活。在DKD中，补体通过经典途径、替代途径和凝集素途径异常激活。补体激活促进了细胞裂解、免疫稳态破坏和炎症信号传导。[D] 炎症信号激活。在DKD肾脏中，细胞因子和其他刺激物激活了炎症通路，包括TLR4信号通路、NF-κB信号通路、JAK-STAT3信号通路和NLRP3炎性体。这些信号通路的激活驱动了驻留肾细胞的损伤、免疫细胞的激活和间充质细胞的分化。Angptl3：血管生成素样3；C3：补体成分3；C5：补体成分5；CD：分化簇；CTL：细胞毒性T淋巴细胞；DC：树突状细胞；Dll4：Delta样配体4；ECM：细胞外基质；EVs：细胞外囊泡；ILCs：先天淋巴细胞；iNOS：可诱导的一氧化氮合酶；IL-15：白细胞介素-15；IL：白细胞介素；ILCs：先天样淋巴细胞；JAK：Janus激酶；LRG1：富亮氨酸α-2-糖蛋白1；MAC：膜攻击复合体；mtDNA：线粒体DNA；NK：自然杀伤细胞；NLRP3：NOD样受体家族含pyrin结构域3；NF-κB：核因子κB；ox-LDL：氧化低密度脂蛋白；ROS：活性氧；STAT3：信号转导子和转录激活因子3；TNF-α：肿瘤坏死因子α；TGF-β：转化生长因子β；Treg：调节性T细胞；Th：辅助T细胞；TRM：组织驻留记忆T细胞；uACR：尿白蛋白与肌酐比值。

关于其他经典先天免疫细胞（如树突状细胞和肥大细胞）在DKD中的作用的研究相对有限。先前的研究表明，树突状细胞在非免疫性肾脏疾病（如DKD）中也可能发挥重要作用。在一个携带人肾素和血管紧张素原基因的双转基因大鼠模型中，Müller等人发现血管紧张素II会导致树突状细胞在肾脏组织中积累，并上调MHC class II和CD86的表达。这表明，在糖尿病患者中常见的肾内RAAS激活与肾DC的浸润和成熟有关。[197,198] 除了经典先天免疫细胞外，先天淋巴细胞（ILCs，包括ILC1、ILC2、ILC3和自然杀伤细胞）和类先天淋巴细胞（ILLs，包括NKT细胞、γδT细胞、B1细胞等）在DKD中的作用尚未得到充分关注。未来的研究有望为这些领域提供更多见解。

适应性免疫细胞浸润
适应性免疫是抵御病原体感染、恶性肿瘤和其他病理状态的重要防御机制，其特点是具有特异性、记忆性和耐受性。这一过程主要由T细胞和B细胞介导，它们通过抗原特异性受体识别外来抗原，从而协调针对性的免疫反应。[199] T细胞在DKD中的作用比B细胞更受关注[图5B]。T细胞功能上分为辅助T细胞（Th细胞），它们调节其他免疫细胞；细胞毒性T细胞（CTL细胞），它们直接杀死目标细胞；调节性T细胞（Treg细胞），它们抑制免疫反应；以及记忆T细胞，它们提供长期的免疫记忆。根据表面标记物，T细胞被分为CD4+ T细胞（主要包括Th细胞和Treg细胞）和CD8+ T细胞（主要由CTL细胞组成）[200]。研究表明，在1型糖尿病（T1DM）患者的 peripheral blood 中，CD4+ 和 CD8+ T细胞被激活[201]。糖尿病患者的Th细胞（如Th1和Th17）水平升高，并且与尿白蛋白-肌酐比率（uACR）呈显著正相关[202]。除了peripheral blood外，进一步的证据表明，在患有糖尿病性肾病（DKD）的人类患者和小鼠的肾脏中，CD8+ 组织驻留记忆T（TRM）细胞的比例显著增加。IL15显著促进了CD8+ TRM细胞的形成和激活，从而加剧了足细胞损伤和肾小球硬化[42]。Sparsentan是一种双重血管紧张素II和内皮素A受体拮抗剂，通过干扰IL15信号通路来减少CD8+ TRM细胞的反应[42]。特异性敲除Hif-1α的T细胞显著加速了DKD的进展。将Hif-1α敲除小鼠的脾脏CD4+ T细胞移植到糖尿病小鼠体内（而非野生型对照小鼠）会导致严重的肾脏损伤[203]，这直接证明了T细胞与DKD进展之间的关系。关于T细胞及其在DKD中作用的其他研究可以在其他文献中找到[204]。B细胞通常通过抗原呈递、抗体产生、免疫复合物形成和细胞因子分泌等机制参与肾脏疾病的发病机制，也可能通过类似途径促进DKD的进展。B细胞在DKD发病机制中的作用仍不完全清楚，目前只有有限的间接证据表明其可能参与其中。一项小样本人类研究表明，与健康对照组相比，DKD患者的循环B细胞数量增加，并且与白蛋白排泄率和血清IgG水平呈正相关，而与估计的肾小球滤过率呈负相关，这表明较高的B细胞频率与DKD的加重有关[205]。此外，DKD患者肾脏中的损伤相关分子模式可以通过B细胞上的Toll样受体识别，导致B细胞激活并随后产生IL-6、IL-10和TNF等细胞因子，这些细胞因子可能促进DKD的进展[5]。

**补体系统激活**
补体系统是先天免疫中一个快速响应的多功能蛋白质相互作用平台，也参与适应性免疫反应。补体成分以非活性形式存在于循环系统和组织中，通过一系列酶促反应被激活，生成生物活性产物[206]。许多不同的组织细胞可以合成补体蛋白，其中肝细胞和巨噬细胞是主要的生产者。补体系统通过经典途径、替代途径和凝集素途径被激活，这些途径由不同的触发因素启动，但最终都汇聚到C3转化酶的形成。这种酶切割补体C3，进而产生C5转化酶，最终形成膜攻击复合物（MAC）[207]。补体激活通过介导细胞裂解、调节免疫细胞稳态和炎症信号激活来促进疾病进展。传统上认为补体系统在糖尿病中是被动 bystander（旁观者）。然而，过去15年的研究表明，补体可能在DKD中起积极作用[图5C][208]。高血糖引起的糖基化目前被认为是DKD中补体紊乱的关键机制。这主要表现为肾细胞表面蛋白糖基化后凝集素途径的激活，以及由于补体蛋白自身糖基化导致的功能紊乱[19]。研究表明，补体片段（特别是C3）在糖尿病患者的肾小球中积累，可能成为肾衰竭的独立风险因素[209,210]。沉积在肾小球中的C3不仅来自血清，也可能由于局部产生增加而产生，这一点通过肾小球中C3和其他补体成分的mRNA水平升高得到证实[211,212]。DKD患者的肾小管中C5a蛋白显著增加，其水平与肾小管萎缩和间质纤维化的严重程度呈正相关[213]。蛋白质组学分析显示，尿中的补体成分（尤其是C2、C5a、CL-K1、C6、CFH和C7）在DKD患者中显著升高，并与10年肾衰竭风险密切相关[212,214]。在一个为期55周的糖尿病大鼠模型中，抑制C5可以减少肾C3沉积并改善尿蛋白排泄和系膜扩张[215]。补体因子B（Cfb）敲除抑制了替代补体途径的激活，并减轻了DKD小鼠的肾脏损伤[216]。C3a和C5a受体拮抗剂减轻了DKD大鼠的肾脏纤维化[217]。这些动物模型的发现证实了补体激活对DKD中肾脏损伤的贡献，并强调了靶向抑制补体作为DKD潜在治疗策略的可能性。

**炎症信号激活**
炎症途径的激活在DKD的进展中起着关键桥梁作用[图5D]。它可以直接介导细胞损伤，甚至导致驻留肾细胞（如足细胞、肾小管细胞和内皮细胞）的死亡，从而导致肾实质丧失。我们在“肾小管上皮细胞损伤”部分详细介绍了炎症反应如何导致肾小管损伤的机制。此外，炎症途径的激活可以促进炎症细胞的增殖和激活。这些途径调控的趋化因子将炎症细胞招募到肾脏，形成自我维持的炎症微环境。此外，炎症途径和纤维化途径之间的相互作用促进了纤维化信号的激活，从而加剧了DKD中的肾脏纤维化。在DKD患者的肾脏中，炎症途径的多种成分（包括配体、受体、信号转导蛋白和转录调节因子）可能上调或激活。DKD中常见的炎症途径包括TLR信号通路、NF-κB信号通路、NLRP3信号通路和JAK-STAT信号通路（具体研究见表1）。例如，激活的NLRP3炎性体切割caspase-1，释放IL-1β和IL-18，从而驱动DKD中的炎症[19]。在DKD小鼠中，足细胞特异性激活的Nlrp3炎性体会促进足细胞损伤和肾小球硬化[94]。一项II期试验表明，JAK1/2激酶抑制剂baricitinib降低了高风险T2DM患者的蛋白尿[218]。炎症细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18和CCL2）在动物或细胞模型中被广泛研究其对DKD进展的作用（具体研究见表1），因此被认为是DKD的潜在治疗靶点[219]。一项随机II期试验显示，CCR2拮抗剂CCX140-B显著减少了接受至少8周稳定抗糖尿病治疗和ACE抑制剂或ARB的T2DM患者的蛋白尿[220]。在用抗TNF-α药物（阿达利姆单抗、依那西普或英夫利昔单抗）治疗的类风湿关节炎患者中，测量肾脏功能的研究未发现有害影响[221]。然而，目前还没有针对DKD患者中TNF-α的临床研究正在进行中[190]。迄今为止，没有临床试验证明靶向抑制这些炎症细胞因子能显著减缓DKD的进展。

**表1 - DKD发病机制中的关键炎症介质**
| 目标 | 在DKD中的致病作用 | 靶向治疗 | 参考文献 |
|------------------|---------------------------------|---------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| TNF-α | 特异性敲除巨噬细胞中的TNF-α显著减少了DKD小鼠的蛋白尿、血浆肌酐和血尿素氮的增加、组织病理变化以及肾巨噬细胞的募集 | 抗TNF-α抗体（阿达利姆单抗、依那西普或英夫利昔单抗）[307] |
| IL-1β | 促进肾脏炎症和纤维化；中和作用可减少糖尿病小鼠的肾脏损伤 | 抗IL-1β中和抗体（卡纳库单抗）；IL-1受体拮抗剂（阿纳卡努单抗）[308] |
| IL-6 | 增强炎症和纤维化；阻断IL-6R可减少db/db小鼠的蛋白尿和系膜扩张 | 抗IL-6R抗体（MR16-1/tocilizumab）[309] |
| IL-18 | IL-18敲除小鼠受到保护，表现出减少的肾小管坏死、巨噬细胞浸润和纤维化 | 虽然不是DKD模型，但证明了IL-18的直接致病作用 |
| IL-17 / IL-17A | IL-17A促进DKD：IL-17A敲除小鼠的蛋白尿、系膜扩张、肾脏炎症和纤维化；重组IL-17A给药在某些DKD模型中具有保护作用 | IL-17A敲除；中和抗IL-17A抗体[311,312] |
| IL-10 | 抗炎细胞因子；外源性IL-10给药可减轻肾脏炎症和纤维化，表明其对DKD也有保护作用 | IL-10重组蛋白[313] |
| MCP-1 / CCL2 | 招募单核细胞/巨噬细胞，驱动肾脏炎症和纤维化；删除或阻断受体可减轻损伤 | CCR2拮抗剂（RS504393、RS102895等）[314,315] |
| CXCL12 | 来自足细胞的CXCL12促进蛋白尿、足细胞丢失和肾小球硬化；阻断CXCL12/CXCR4可改善再生和肾脏功能 | CXCL12阻断（反义/Spiegelmer）；CXCR4拮抗剂（AMD3100、AD-114）[316,317] |
| NLRP3 | 在小鼠模型中，足细胞中的NLRP3炎性体激活是DKD的充分且必需的条件：足细胞特异性Nlrp3 A350V功能增强会加重损伤；足细胞特异性Nlrp3敲除具有完全保护作用；caspase-1敲除部分具有保护作用 | NLRP3小分子抑制剂（如MCC950）[94,318] |
| TLR4 | 高葡萄糖通过IκB/NF-κB激活诱导肾小管TLR4表达上升；删除TLR4可减轻DKD小鼠的足细胞损伤 | TLR4拮抗剂（如CRX-526）[170,172,319,320] |
| NF-κB | 多种刺激下游的中心转录因子；直接抑制可减少DKD模型中的蛋白尿和组织病理损伤 | NF-κB抑制剂（如parthenolide、BAY 11-7082）[321–323] |
| STAT3 | 部分基因敲低Stat3（25%活性）可预防早期糖尿病性肾小球病和系膜病变 | N/A |
| STING/cGAS-STING | 在DKD（足细胞、肾小球内皮细胞）中，mtDNA/线粒体功能障碍的激活促进了蛋白尿和肾小球损伤；基因删除或药理抑制可改善DKD特征 | STING抑制剂（如C-176）[325,326] |
| JAK1/2 | 炎症细胞因子驱动JAK/STAT激活，放大肾脏炎症；选择性JAK1/2抑制在T2D+DKD患者中显著减少了UACR和炎症生物标志物 | JAK1/2抑制剂（如baricitinib）[218] |
| 补体C5a/C5aR1轴 | C5a轴的过度激活创造了促炎微环境、线粒体功能障碍和炎性体激活；在DN小鼠中阻断可减少蛋白尿和肾脏损伤 | C5aR1拮抗剂（如PMX53）[327] |
| cGAS: C-X-C motif化学趋化因子12；CXCR4: C-X-C化学趋化因子受体4；C5a/C5aR1: 补体成分5a/补体C5a受体1 | cGAS: 环状GMP–AMP合成酶；CXCL12: C-X-C化学趋化因子配体12；CXCR4: C-X-C化学趋化因子受体4；JAK1/2: Janus激酶1/2；NF-κB: 激活B细胞的核因子κ-light-chain增强因子；PKCδ: 蛋白激酶C delta | |
| STING | 在DKD中（足细胞、肾小球内皮细胞）的激活通过mtDNA/线粒体功能障碍促进蛋白尿和肾小球损伤；基因删除或药理抑制可改善DKD特征 | |
| TNF-α | 作为主要配体激活这些途径；TNF-α在DKD中的作用已被广泛研究，被认为是潜在的治疗靶点 | |

**其他因素**
除了炎症细胞因子外，其他刺激物也能激活炎症途径并促进DKD的进展。研究表明，mtDNA泄漏激活了cGAS-STING信号通路并促进了DKD肾脏中的足细胞损伤[62]。脂质代谢紊乱与炎症之间存在广泛的相互作用[222]。Ox-LDL治疗激活了NLRP3炎性体并促进了系膜细胞的增殖[223]。糖尿病患者常伴有高尿酸血症。血清尿酸通过激活NF-κB信号通路并促进MCP-1和CRP等细胞因子的表达来放大炎症信号[224]。在DKD肾脏中，异常细胞代谢和线粒体功能障碍产生的过量ROS激活了MAPK和NF-κB等途径，导致炎症反应[146]。

**肾脏纤维化**
**TGF-β信号通路**
TGF-β信号通路是DKD中肾小球硬化和肾脏间质纤维化的公认致病介质。TGF-β与其II型受体结合，招募并磷酸化I型受体，导致Smad3的磷酸化和激活。激活的Smad3随后转移到细胞核中，调节下游靶基因的转录，促进ECM积累、成纤维细胞增殖和肾脏纤维化[58]。除了这种经典的Smad3依赖途径外，TGF-β还可以激活非经典信号通路（包括MAPK（ERK、p38、JNK）、PI3K/AKT和Rho样GTP酶通路），这些通路进一步促进成纤维细胞激活、细胞骨架重塑和炎症，从而加剧疾病进展[225]。大量的临床前证据表明，抑制TGF-β通路可以改善肾脏功能并延缓DKD的进展[225]。Smad3基因敲除减缓了糖尿病肾病（DKD）的进展。[226] Lrg1基因的敲除通过自分泌和旁分泌机制抑制了Smad3的磷酸化，从而改善了肾小管间质纤维化。[227] TGF-β信号通路在DKD中介导肾纤维化的机制已在其他文献中进行了广泛研究。[50,228] 一项二期临床试验表明，每天服用1200毫克（而非2400毫克）的吡非尼酮可以减少TGF-β的合成，改善糖尿病肾病患者的基础肾小球滤过率（eGFR），降低蛋白尿，并使估计的肾小球滤过率提高20%至75 mL·min?1·1.73 m?2。[58,229] 靶向TGF-β信号通路是预防DKD进展的一种有前景的治疗策略。

Wnt/β-连环蛋白信号通路在DKD的肾纤维化中也起着重要作用。在高血糖条件下，Wnt蛋白（如Wnt4/5a/6）的表达下调，导致β-连环蛋白在细胞核内的转位减少，从而增加了系膜细胞的凋亡和系膜基质的沉积。[230] 另一方面，糖尿病也可能导致Wnt1/β-连环蛋白的过度激活，引发上皮-间充质转化（EMT），促进细胞外基质（ECM）的沉积和促纤维化因子的产生，进一步加剧肾纤维化。[231] 因此，Wnt/β-连环蛋白通路既可能具有保护作用，也可能促进病理进程，其失衡是DKD发病机制的关键因素。[231] 此外，Wnt/β-连环蛋白与多种与纤维化相关的信号通路存在相互作用，与TGF-β通路形成正反馈循环，共同促进EMT和ECM的合成。[50] 它还与Notch信号通路协同作用，调节肾小管细胞的去分化及巨噬细胞的极化。[232] 此外，Wnt/β-连环蛋白通过调节转录因子SP1来影响NLRP3炎症小体的激活，从而将炎症和纤维化过程联系起来。[233] 表观遗传修饰在Wnt/β-连环蛋白通路的调控中起着关键作用。DNMT3B介导的sfrp5基因启动子甲基化会降低SFRP5的表达，从而解除对Wnt信号的抑制。[234] 相反，miR-29a-3p通过靶向并抑制DNMT3A/3B的表达发挥抗纤维化作用，间接抑制Wnt/β-连环蛋白和JAK/STAT通路。[235] 这些发现揭示了表观遗传调控作为上游开关控制Wnt/β-连环蛋白通路活性的新机制。

间质细胞主要包括成纤维细胞和系膜细胞，它们是导致ECM过度产生的主要因素。肾小球硬化主要与系膜细胞的激活和增殖有关，而间质纤维化则主要与成纤维细胞的激活有关。系膜细胞是肾小球内的支持细胞，负责维持肾小球的结构和功能。然而，在高血糖条件下，它们会异常激活并增殖，导致ECM过度产生，最终引发肾小球硬化。[236] GABP通过直接激活GLI1来驱动系膜细胞的增殖，促进G1/S细胞周期转变，从而导致DKD中的肾纤维化。因此，针对GABP-GLI1轴可能为预防糖尿病肾脏的纤维化提供一种机制性策略。[237] MDM2在高血糖条件下显著上调，并通过泛素依赖性激活Notch1通路来驱动系膜细胞的增殖。[110] 在相同条件下，ROCK1的表达也升高，通过MAPK信号通路（尤其是ERK和p38轴）促进系膜细胞的增殖和纤维化。[238] 炎症在系膜细胞激活中也起着关键作用。在高血糖条件下，系膜细胞会分泌IL-1β和PDGF-BB，形成正反馈循环，进一步促进系膜细胞的增殖。[239] 在高血糖条件下，驻留的成纤维细胞会分化为肌成纤维细胞，表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）并分泌大量胶原蛋白和纤维连接蛋白。这种转变主要由TGF-β/Smad和Wnt/β-连环蛋白等促纤维化信号通路的持续激活驱动。炎症信号也是成纤维细胞激活的重要驱动因素。巨噬细胞衍生的半乳糖凝集素-3（Gal3）通过与TGF-β受体II（TGFBR2）和pro-TGF-β1结合来增强TGF-β1信号，从而促进成纤维细胞的激活和ECM的沉积。[53] 肌成纤维细胞的起源具有高度异质性，主要来源于驻留成纤维细胞的激活和增殖，其次是周细胞和其他间充质基质细胞。此外，巨噬细胞、肾小管细胞和内皮细胞也通过间充质转化等过程参与肌成纤维细胞的形成。[32,240]

ECM的沉积和交联对于维持组织结构和功能稳定性至关重要。ECM成分如胶原蛋白和弹性蛋白会经历酶催化的共价交联（例如赖氨酰氧化酶[LOX]和转谷氨酰胺酶），从而增强基质的机械强度和抗降解能力。在纤维化肾脏中，异常的交联经常发生，导致难以降解的ECM。snRNA-seq结果显示，糖尿病小鼠近端肾小管上皮细胞中LOX的表达较高。[241] 用选择性小分子抑制剂PXS-S2B抑制LOXL2可以减少蛋白尿，并通过降低肾小球纤维连接蛋白和肾小管间质胶原蛋白I的表达来改善DKD小鼠的肾小球硬化。[242] 使用NTU281有效抑制转谷氨酰胺酶可以显著逆转糖尿病大鼠的肾小球硬化和肾小管间质瘢痕形成。4个月后，胶原蛋白IV的积累减少，8个月后，胶原蛋白I和III的积累也减少，同时肌成纤维细胞的数量也减少。[243] 非酶促糖基化终产物（AGEs）介导的非酶促ECM交联在糖尿病肾脏中也起着重要作用。葡萄糖与ECM蛋白的氨基发生非酶促反应形成AGEs，这些AGEs可以与RAGE等受体结合并激活下游信号通路，最终促进ECM的交联和组织硬化。[244]

最近在DKD管理方面的进展集中在已建立的药物治疗方法和针对关键病理途径的新疗法上。临床批准的疗法包括RAAS抑制剂（RAASi）、SGLT2抑制剂、ERAs、MRAs以及基于肠促胰岛素的疗法（如胰高血糖素样肽-1受体[GLP-1R]激动剂），这些疗法通过超越传统代谢控制的机制展示了肾脏保护作用，包括抗炎、抗纤维化和血流动力学效应。此外，临床前研究在细胞和分子水平上发现了新的治疗靶点，针对足细胞、肾小管上皮细胞和肾小球内皮细胞。基因治疗和基于细胞的干预措施（包括间充质干细胞[MSCs]和CAR工程免疫细胞）为调节DKD的肾脏损伤、纤维化和炎症提供了有希望的途径。本节总结了目前可用和新兴疗法的现状，强调了它们的作用机制和潜在的转化应用前景。

临床批准的疗法包括几类已获得临床批准的药物治疗剂，这些药物在改善DKD的结局方面显示出疗效，例如RAASi、SGLT2抑制剂、ERAs、MRAs、GLP-1R激动剂以及其他新兴药物。我们在表2中列出了可用于DKD的临床疗法，在表3中列出了正在临床试验中的候选药物。表2列出了可用于DKD的临床疗法和先进的新型疗法。表2 - 可用于DKD的临床疗法和新型疗法。代表性药物、标志性临床试验、研究人群、主要终点和主要结果详见参考文献。

临床批准的药物还包括其他新兴药物。与安慰剂相比，艾塞那肽（exenatide）降低了调整后的肾脏综合指标（包括大量白蛋白尿），并显示出更缓慢的肾小球滤过率（eGFR）下降趋势，这支持了其在白蛋白尿治疗中的疗效。[336]

**DPP-4抑制剂**
- **利格列汀（Linagliptin）**：**CARMELINA**研究
- 适用人群：伴有高心血管/肾脏风险的2型糖尿病（T2DM）患者，n = 6979
- 主要终点：3点主要不良心血管事件（MACE）
- 关键肾脏终点：预先设定的次要肾脏综合指标，包括肾死亡、终末期肾病（ESRD）或eGFR持续下降≥40%
- 与安慰剂相比，利格列汀对肾脏综合指标无显著影响，但显著减缓了白蛋白尿的进展，证实了其肾脏安全性，但并未改善严重的肾脏结局。[337]

- **西格列汀（Sitagliptin）**：**TECOS**研究
- 适用人群：已有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者，n = 14,671
- 主要终点：4点主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、心肌梗死、中风和因不稳定型心绞痛住院）
- 关键肾脏终点：预先设定的肾脏分析指标，包括eGFR变化率和尿白蛋白肌酐比值（UACR）
- 与安慰剂相比，西格列汀对慢性肾病（CKD）的进展和心血管结局无显著影响，证实了其肾脏安全性，但无额外的肾脏益处。[338]

- **沙格列汀（Saxagliptin）**：**SAVOR-TIMI**研究
- 适用人群：伴有高心血管风险的2型糖尿病患者，n = 16,492
- 主要终点：3点主要不良心血管事件（MACE）
- 探索性终点：尿白蛋白肌酐比值（UACR）的变化、白蛋白尿的转变；对eGFR和严重肾脏结局的影响为中性
- 与安慰剂相比，沙格列汀在所有白蛋白尿水平上均降低了UACR，但未改善eGFR下降或严重的肾脏结局。[339]

**双重GLP-1/GIP激动剂**
- **替扎肽（Tirzepatide）**：**SURPASS-4**研究
- 适用人群：血糖控制不佳且伴有高心血管风险的2型糖尿病患者，n = 2002
- 主要终点：血糖控制情况与甘精胰岛素相比
- 关键肾脏终点：尿白蛋白肌酐比值（UACR）、eGFR变化率以及≥40%的eGFR下降或终末期肾病（ESKD）的综合指标
- 与甘精胰岛素相比，替扎肽降低了UACR，减缓了年度eGFR下降率，并在肾脏综合指标方面显示出有利趋势。[340]

**术语解释：**
- **ASCVD**：动脉粥样硬化性心血管疾病
- **ARB**：血管紧张素II受体拮抗剂
- **ACEi**：血管紧张素转换酶抑制剂
- **BP**：血压
- **CKD**：慢性肾病
- **CV**：心血管
- **CHD**：冠心病
- **DPP-4**：二肽基肽酶-4
- **ERA**：内皮素受体拮抗剂
- **ESKD**：终末期肾病
- **eGFR**：估算的肾小球滤过率
- **UACR**：尿白蛋白肌酐比值

**表3：临床试验中用于治疗糖尿病肾病的候选药物**
| 药物 | 作用机制 | NCT编号 | 登录人数/试验信息 | 主要终点 | 参考文献 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |**血管紧张素受体（ERA）**
血管紧张素受体（ERA）已成为治疗糖尿病肾病（DKD）的一种有前景的方法，主要通过减少蛋白尿和保护肾脏发挥作用。ASCEND试验的早期临床数据显示，选择性内皮素A（ETA）拮抗剂avosentan显著降低了糖尿病性肾病（DN）患者的尿白蛋白肌酐比率（uACR）。由于过量的心血管不良事件，特别是液体潴留和充血性心力衰竭，该试验在中位随访4个月后提前终止，这些不良事件最初限制了其临床应用。[268] 最近，大型SONAR试验评估了每日0.75毫克的atasentan在eGFR为25–75 mL·min?1·m?2且uACR为300–5000 mg/g的2型糖尿病（T2DM）患者中的效果，这些患者已经接受了最大剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAASi）抑制剂治疗。经过6周的筛选期后，uACR降低≥30%且没有显著液体潴留的患者被随机分配到atasentan组或安慰剂组。在中位2.2年的随访中，atasentan显著降低了主要肾脏终点（血清肌酐加倍或终末期肾病（ESRD）的发生率（6.0% vs 7.9%），但伴随液体潴留和贫血的增加。这些数据支持选择性ERA作为高风险DKD患者的有价值的辅助疗法。[177] 除了DKD，ERA还用于治疗肺动脉高压，可改善血流动力学和运动能力。[269] ERA也在其他肾脏疾病中进行研究，包括IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和Alport综合征，显示出减少蛋白尿的效果。[178] 研究表明，ETA阻断可增加DKD患者的肾血流量，而内皮素B（ETB）拮抗剂则往往产生相反的效果。[270] ERA可能通过抑制ET-1介导的信号通路、保护内皮完整性和糖萼结构以及减轻足细胞损伤和系膜细胞激活来发挥作用。它们还下调促炎和促纤维化信号级联反应，从而限制慢性肾小球和间质损伤。[178,271]

**GLP-1R激动剂**
GLP-1R激动剂最初是为控制T2DM患者的血糖而开发的，但最近的研究强调了它们在DKD中的潜在肾脏保护作用。LEADER试验（2015–2016年）在9340名具有高心血管风险的T2DM患者中评估了liraglutide的效果。参与者除了接受标准治疗外，还每天注射一次liraglutide（最多1.8毫克），中位随访时间为3.8年。liraglutide降低了重大心血管事件的风险，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风（608例 vs 694例），并降低了全因死亡率（381例 vs 447例）。在同一人群中，liraglutide还降低了复合肾脏结局的发生率，包括新出现的持续性大量蛋白尿、血清肌酐加倍、ESRD或肾死亡（268例 vs 337例）。两组之间的肾脏不良事件发生率（包括急性肾损伤）相当。[272,273] 与需要每天注射一次的liraglutide不同，semaglutide的半衰期较长，可以每周注射一次，并在T2DM患者中显示出肾脏保护作用。SUSTAIN-6试验显示，在3297名具有高心血管风险的T2DM患者中，每周注射一次semaglutide（0.5毫克或1.0毫克）在104周内降低了新发或恶化的肾病的发生率以及重大心血管事件的发生率。[274] 随后的FLOW试验专门评估了3533名患有DKD和慢性肾脏病（eGFR 25–75 mL·min?1·m?2且蛋白尿升高的患者），他们每周注射一次semaglutide（1.0毫克）或安慰剂。在中位3.4年的随访中，semaglutide将主要复合肾脏结局的风险降低了24%（331例 vs 410例），并减缓了每年eGFR的下降速度（1.16 mL·min?1·m?2）。两组之间的不良事件发生率大致相当。[275] 其他GLP-1R激动剂，包括dulaglutide、lixisenatide和exenatide，也显示出肾脏保护作用，如提高eGFR或减少大量蛋白尿的发生率，尽管效果程度各不相同。[276] 总体而言，这些发现支持GLP-1R激动剂作为减缓DKD进展的治疗选择。除了在T2DM中的原始用途外，GLP-1R激动剂还用于肥胖治疗，因为它们可以增强餐后胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、减缓胃排空并增加中枢饱腹感，从而改善血糖控制并促进体重减轻。在DKD中，GLP-1R激动剂通过多种途径发挥肾脏保护作用：它们减少氧化应激和炎症，通过激活钠-氢交换蛋白3（NHE3）促进钠利尿；改善肾血流动力学，可能通过扩张入球小动脉暂时增加肾小球滤过率；并通过调节促纤维化信号通路抑制肾纤维化，从而减轻组织硬化和功能衰退。[277,278]

**其他药物**
其他药物也被用于DKD的临床管理。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可改善血糖控制，并显示出轻微的肾脏保护作用，包括减少蛋白尿。AGEs抑制剂针对病理性的糖基化过程，可能减轻氧化应激和肾脏损伤。此外，NF-E2相关因子2（Nrf2）的激活剂可增强内源性抗氧化防御，有助于减轻糖尿病肾脏的炎症和纤维化。[281–283] 临床试验中用于DKD治疗的候选药物见表3。

**细胞损伤的靶向治疗**
DKD研究的最新进展强调了针对关键肾脏驻留细胞（包括足细胞、管状上皮细胞和肾小球内皮细胞）的细胞特异性治疗策略的重要性。对于管状上皮细胞，VDR（维生素D受体）的激活已成为抑制近端管状上皮细胞铁死亡（ferroptosis）的有希望的策略。VDR激动剂paricalcitol的治疗减少了铁过载，恢复了谷胱甘肽水平，并增强了GPX4、FTH-1和SLC7A11等铁死亡抑制剂的表达，主要是通过激活Nrf2/HO-1信号通路，从而改善了糖尿病模型中的肾小管损伤。[284] Klotho衍生肽6（KP6）已被证明可以模拟Klotho的功能，通过保护足细胞和管状上皮细胞来改善DKD。机制上，KP6干扰Wnt配体结合并抑制Wnt/β-连环蛋白的激活，从而防止糖尿病模型中的足细胞损伤、肾小球硬化和间质纤维化。[285] β-羟基丁酸是一种关键的酮体，通过抑制GSK3β来减轻足细胞衰老和损伤，从而增强Nrf2介导的抗氧化防御，改善糖尿病模型中的肾小球病变和蛋白尿。[128] 此外，胆固醇25-羟化酶（CH25H）及其产物25-羟基胆固醇（25-HC）通过增强ARF4活性并抑制ARF4-ASAP1相互作用来保护内皮细胞，从而维持内皮细胞的存活并减轻DKD。[286]

**抗炎治疗**
炎症是DKD发病机制和进展的关键因素，导致肾小球和管状损伤、间质纤维化以及蛋白尿。因此，抗炎策略已成为有前景的临床前治疗方法。足细胞特异性炎症也可以直接靶向：足细胞中过表达的去泛素化酶OTUD5可以在K158位点去除K63连接的TAK1，防止TAK1磷酸化，减少下游炎症反应，并在1型和2型糖尿病小鼠模型中减轻足细胞损伤。[287] 抑制NLRP3炎性体（无菌炎症的中心介质）已被证明可以通过限制足细胞中的炎性体激活来减少肾脏损伤，足细胞特异性Nlrp3缺陷可完全防止蛋白尿、系膜扩张和肾小球基底膜（GBM）增厚，而功能增强的Nlrp3突变体会加剧肾脏损伤。[94] 此外，内源性炎症调节因子如annexin A1（ANXA1）也显示出治疗潜力：ANXA1缺陷会加剧肾脏损伤，而ANXA1过表达或使用模拟肽Ac2-26可以减轻蛋白尿、系膜扩张和管状间质病变以及纤维化，主要是通过结合和抑制NF-κB p65的激活。[288] 口服有效的C5aR1抑制剂PMX53、C3aR拮抗剂SB290157、C5和因子I抑制剂K-76 COONa以及L-RNA/DNA Spiegelmer C5a抑制剂NOX-D21在DKD的小鼠模型中均显示出保护作用。这些针对补体的治疗策略在DKD的小鼠模型中均显示出保护效果。[219]

**抗纤维化治疗**
肾纤维化是DKD的关键病理特征，其特征是肾小球和管状间质中过多的细胞外基质（ECM）积累，导致进行性肾功能下降。在促纤维化介质中，TGF-β/Smad信号通路在DKD中研究最为广泛。高血糖会诱导TGF-β1的上调，激活其受体并磷酸化Smad3；活化的Smad3随后促进促纤维化基因（如α-SMA、胶原蛋白、纤维连接蛋白）的转录。[289] 针对TGF-β及其通路的药物干预显示出希望。最初，在2型糖尿病db/db小鼠中的研究表明，长期用单克隆抗体中和TGF-β可以防止肾小球硬化、蛋白尿和肾功能丧失；值得注意的是，即使已建立的糖尿病肾小球病变也部分可逆，表明其在体内的疾病修饰潜力。[290] 同时，选择性Smad3抑制剂SIS3通过消除Smad3磷酸化显著减少了糖尿病模型中的纤维化。[291] Bardoxolone是一种Nrf2激活剂，通过上调Smad7和抑制TGF-β/Smad活性来减轻DKD模型中的肾纤维化。[292] Pirfenidone是一种小分子TGF-β合成抑制剂，具有抗炎/抗氧化作用，在动物和人类研究中均显示出一致的效果：在db/db小鼠中，它减少了肾TGF-β/TNF-α的表达和结构损伤；在DKD的随机双盲试验中，每天1200毫克的剂量组平均eGFR显著增加，支持其在DKD中的临床肾脏保护作用。[229] 相比之下，一种针对TGF-β1的单克隆抗体（LY2382770）虽然达到了II期研究，但在DKD中未能减缓肾功能丧失，尽管安全性良好，这突显了在晚期疾病中进行全身性TGF-β阻断的挑战。[293] 在其他肾脏疾病（非DKD）中的人类数据表明，全谱TGF-β中和的生物学可行性：fresolimumab在类固醇抵抗性FSGS（II期）中进行了评估，尽管适应症不同，但仍提供了安全性/靶点参与的信息。[294]

**基因治疗**
基因治疗为DKD提供了一种新的治疗方法，其递送方式对其成功至关重要。病毒载体，如腺相关病毒（AAV）、腺病毒和慢病毒，因其高转导效率和表达持久性而被广泛使用。AAV能够在分裂和非分裂的肾细胞中实现长期、低免疫原性的表达，血清型和衣壳修饰允许组织特异性靶向。慢病毒提供稳定的基因组整合以实现持久表达，但存在插入突变的风险。腺病毒可实现高水平的短暂表达，但免疫原性限制了其长期使用。[295,296] 例如，在DKD模型中，针对足细胞的AAV递送Risa抑制剂增强了Sirt1/GSK3β介导的自噬，减轻了足细胞损伤；而在体外培养的足细胞中，慢病毒递送相同的构建体也产生了类似的保护效果。[297] 类似地，针对足细胞的慢病毒递送PRDM16在DKD和阿霉素肾病模型中恢复了胰岛素受体（IR）信号，改善了葡萄糖摄取，减轻了足细胞损伤、蛋白尿和肾小球硬化。[104] 非病毒载体，包括脂质纳米粒子和聚合物纳米粒子，通过递送mRNA或siRNA提供了更安全的替代方案，尽管它们的肾脏靶向性和持久性仍有限。[298,299] 最近的进展包括针对内吞受体megalin的配体偶联siRNA，这些siRNA在体外和体内通过内吞作用被近端管状上皮细胞（PTECs）有效摄取。摄取量和时间依赖性，实现了多个肾脏基因的有效敲低。这种受体介导的策略提供了一种安全且选择性的肾脏基因沉默方法，目前正在优化配体结合和化学修饰以提高肾脏特异性。[300] 每种系统都有其 trade-offs：病毒载体可实现长期表达，但存在免疫原性风险；非病毒平台更安全且可逆，但效率较低。这些新兴策略共同表明了肾脏靶向基因治疗的潜力，尽管仍需优化安全性、特异性和有效性。

**细胞疗法**
基于细胞的疗法已成为DKD和其他肾脏疾病的有希望的方法，包括间充质干细胞（MSCs）和嵌合抗原受体（CAR）修饰的免疫细胞，如CAR-T、CAR-M和CAR-NK。MSCs和诱导多能干细胞（iPSCs）在DKD或其他肾脏疾病的临床前模型中显示出肾脏保护作用。在糖尿病啮齿动物模型中，重复给予MSCs通过改善线粒体功能防止了蛋白尿和管状上皮细胞损伤，同时增加了M2（Arg1）巨噬细胞标志物并减少了M1巨噬细胞。体外培养的MSCs衍生的巨噬细胞条件培养基恢复了TEC线粒体Pgc1α，突显了巨噬细胞介导的肾脏保护机制。[301] 尽管CAR基疗法尚未直接应用于DKD，但从其他肾脏疾病中获得的经验表明了其潜力。例如，CD19靶向的CAR-T细胞有效清除了B细胞，包括产生致病抗体的亚群，并保护小鼠免受ANCA诱导的坏死性新月体肾小球肾炎，证明了CAR-T疗法在免疫介导的肾脏损伤中的原理。[302] 此外，PDGFRβ靶向的抗纤维化CAR-T细胞在多个小鼠DKD模型中减轻了肾脏、心肌间质和血管周围纤维化，并在人类肾脏类器官DKD中显示出疗效，表明了靶向形成瘢痕的细胞和减轻纤维化的潜力。[303]抗TNF CAR-T细胞通过IL-4信号通路将巨噬细胞重编程为抗炎表型，在急性（缺血-再灌注损伤）和慢性（阿霉素肾病）肾模型以及肝脏等肾脏外器官中显示出疗效。CAR-NK细胞在肾细胞癌中也显示出潜力，突显了它们在肾脏定向免疫治疗中的潜在作用。[304–306] 表4展示了糖尿病肾病（DKD）中有前景的临床前治疗靶点和药物。表4 - 糖尿病肾病（DKD）中有前景的临床前治疗靶点和药物。靶点/通路 代表性药物/策略 作用机制 临床前结果 参考文献 针对细胞损伤 肾小管上皮细胞靶点 帕立卡西醇（VDR激动剂） 通过Nrf2/HO-1激活抑制铁死亡；恢复谷胱甘肽；上调GPX4、FTH-1、SLC7A11 减轻DKD模型中的肾小管损伤并改善肾功能 [284] 足细胞靶点 KP6肽治疗（Klotho衍生物肽6） 干扰Wnt配体结合；抑制β-连环蛋白信号 保护足细胞，减少db/db小鼠DKD模型中的肾小球硬化和纤维化 [285] β-羟基丁酸（β-HB）治疗 抑制GSK3β，增强Nrf2抗氧化防御，减少足细胞衰老和氧化应激 缓解STZ诱导的糖尿病小鼠DKD模型中的足细胞损伤，减少蛋白尿 [128] 内皮细胞靶点 25-羟基胆固醇（25-HC）给药或CH25H上调 增强ARF4，阻断ARF4–ASAP1相互作用 保护内皮细胞，减轻DKD模型中的肾损伤 [286] 抗炎 TAK1信号通路 OTUD5过表达/基因递送 去泛素化TAK1（K63连接位点），阻断磷酸化 减轻DKD模型中的炎症，改善足细胞损伤 [287] NLRP3炎性体 NLRP3基因缺失/药物抑制 抑制足细胞中的炎性体激活 预防足细胞特异性Nlrp3 DKD小鼠中的蛋白尿、系膜扩张和肾小球基底膜增厚 [94] NF-κB介导的炎症 ANXA1（ Annexin A1）或Ac2-26肽治疗 抑制NF-κB p65结合和激活 减少DKD模型中的蛋白尿、纤维化和肾小球损伤 [288] 补体激活 使用补体抑制剂（如PMX53、SB290157、K-76 COONa、NOX-D21） 阻断补体级联反应 改善多种DKD小鼠和大鼠模型中的肾损伤和纤维化 [219] 抗纤维化 TGF-β中和（临床前） TGF-β单克隆抗体治疗 中和TGF-β，阻断受体激活 在db/db小鼠中预防肾小球硬化、蛋白尿和肾功能障碍；部分逆转已建立的糖尿病肾小球病变，显示出疾病修饰潜力 [290] TGF-β中和（临床） LY2382770（TGF-β1单克隆抗体）治疗 选择性中和TGF-β1 在DKD患者中进行2期试验：未能减缓肾功能下降，但安全性可接受 [293] 全面TGF-β阻断 Fresolimumab（全TGF-β抗体）治疗 广泛抑制TGF-β异构体 在类固醇抵抗的FSGS（非DKD）中证明生物学可行性和安全性 [294] TGF-β合成抑制 Pirfenidone（小分子）治疗 抑制TGF-β合成；具有抗炎和抗氧化作用 在db/db小鼠中减少TGF-β/TNF-α表达和肾损伤；在DKD患者试验中改善eGFR [229] Smad3信号通路抑制 SIS3（Smad3抑制剂）治疗 抑制Smad3磷酸化，防止促纤维化基因转录 显著减少糖尿病模型中的肾纤维化 [291] Nrf2–Smad7调节 Bardoxolone（Nrf2激活剂）治疗 上调Smad7，抑制TGF-β/Smad信号 减轻DKD模型中的肾纤维化 [292] 基因治疗 AAV载体 AAV介导的Risa抑制构建体递送 增强Sirt1/GSK3β介导的自噬 缓解DKD小鼠中的足细胞损伤和蛋白尿；在遗传性肾病综合征模型中也证明了概念验证效果 [297] 慢病毒载体 慢病毒在足细胞中递送PRDM16 恢复胰岛素受体信号，改善葡萄糖摄取 减轻DKD小鼠和ADR肾病模型中的足细胞损伤、蛋白尿和肾小球硬化 [349] 腺病毒载体 临时腺病毒载体介导的过表达 实现强效但短暂的肾基因表达 在肾脏中证明了概念验证效果；受免疫原性限制 [295,296] 脂质纳米颗粒（LNPs） 装载siRNA/mRNA的脂质纳米颗粒（例如，针对TGF-β1或炎症/纤维化基因） 将核酸封装用于递送；短暂表达；相对安全 在小鼠肾脏中有效抑制基因；尽管在非糖尿病模型中的肾脏靶向效率有限 [298,299] 聚合物纳米颗粒（PNPs） 装载siRNA/mRNA的聚合物载体（例如PLGA-FA/siTLR4） 提供稳定的封装和可控释放；免疫原性较低 减轻DKD模型中的炎症和肾损伤 [298,350] 配体偶联siRNA 靶向Megalin的siRNA递送到PTECs（尚未应用于糖尿病） 受体介导的内吞作用，剂量和时间依赖性 在非糖尿病小鼠PTEC模型中实现高效基因沉默 [300,351] 细胞治疗 MSCs MSC移植/输注 改善线粒体功能，使巨噬细胞向M2表型转变 预防DKD模型中的蛋白尿和肾小管损伤 [301] iPSCs iPSC衍生的足细胞移植/整合 通过发育信号（Activin A、CHIR、FGF9、BMP-7、VEGF、视黄酸）进行定向分化；生成具有典型形态和标记物表达的足细胞 整合到小鼠肾小球中；在高葡萄糖条件下显示细胞骨架重排和细胞毒性（用于DKD建模） [352] CAR-T（CD19） CD19定向CAR-T细胞治疗（尚未应用于糖尿病） 消除致病性B细胞和自身抗体的产生 在ANCA相关GN模型（非糖尿病）中保护免受免疫介导的肾小球肾炎 [302] CAR-T（PDGFRβ） PDGFRβ定向CAR-T细胞（尚未应用于糖尿病） 杀死形成瘢痕的成纤维细胞 减少CKD纤维化模型（非糖尿病）中的肾脏和全身纤维化 [303] CAR-M（抗TNF） 工程化CAR-M巨噬细胞（尚未应用于糖尿病） 诱导IL-4信号通路，抗炎表型 在阿霉素肾病和缺血-再灌注AKI模型（非糖尿病）中有效 [304,305] CAR-NK 基于NK的免疫疗法（尚未应用于糖尿病） 对致病细胞的细胞毒性 在肾细胞癌（肿瘤学，非糖尿病）中显示出疗效 [306] AAV：腺相关病毒；ADR：阿霉素；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；ANXA1：Annexin A1；ARF4：ADP-核糖基化因子4；ASAP1：具有SH3结构域、ankyrin重复序列和PH结构域1的ArfGAP；AKI：急性肾损伤；BMP-7：骨形态发生蛋白7；CAR-M：嵌合抗原受体巨噬细胞；CAR-T：嵌合抗原受体T细胞；CD19：分化簇19；CH25H：胆固醇25-羟化酶；FGF9：成纤维细胞生长因子9；FTH-1：铁蛋白重链1；GSK3β：糖原合成酶激酶3β；GN：肾小球肾炎；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；25-HC：25-羟基胆固醇；β-HB：β-羟基丁酸；HO-1：血红素加氧酶-1；IL-4：白细胞介素4；iPSCs：诱导多能干细胞；LNPs：脂质纳米颗粒；MSCs：间充质干细胞；NLRP3：含有NOD、LRR和pyrin结构域的蛋白3；NF-κB：核因子κ-light-chain增强子；Nrf2：核因子 erythroid 2相关因子2；OTUD5：OTU去泛素酶5；PDGFRβ：血小板衍生生长因子受体β；PTECs：近端肾小管上皮细胞；PNPs：聚合物纳米颗粒；PLGA-FA：聚乳酸-羟基乙酸-叶酸；PRDM16：PR/SET结构域16；RA：视黄酸；Smad3： Mothers against decapentaplegic homolog 3；Smad7： Mothers against decapentaplegic homolog 7；siRNA：小干扰RNA；STZ：链脲佐菌素；SLC7A11：溶质转运蛋白家族7成员11；TLR4：Toll样受体4；TGF-β：转化生长因子β；TAK1：转化生长因子β激活激酶1；VEGF：血管内皮生长因子；VDR：维生素D受体。结论 糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的严重并发症之一，全球范围内导致高发病率、高死亡率和社会经济负担。其进展由多种因素共同作用引起，包括高血糖、高血压和代谢紊乱，这些因素会引发肾细胞损伤、免疫激活、氧化应激和持续炎症。这些过程最终导致不适应性的修复和纤维化，进而引发终末期肾病（ESRD），这是全球透析和肾移植的主要原因。尽管传统疗法（如RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂、MRAs、ERAs和GLP-1RAs）在延缓DKD进展和降低心血管风险方面显示出显著效果，但残余风险仍然存在。许多患者尽管接受了优化治疗，仍会经历持续的肾功能下降，这突显了开发新干预措施的迫切需求。分子生物学和组学技术的最新进展为DKD的发病机制提供了前所未有的见解。这些发现揭示了调节线粒体功能障碍、脂毒性、自噬障碍、异常胰岛素信号传导、免疫失调以及其他DKD肾脏病理过程的新靶点。关于抗炎和抗纤维化药物的临床前研究，以及基因治疗和细胞疗法等创新方法，为疾病修饰提供了令人兴奋的机会。尽管取得了这些进展，DKD的发病机制仍未完全明了。未来的研究应超越单一途径的解释，转向整合代谢紊乱、线粒体损伤、炎症和纤维化的综合框架。肾细胞类型（足细胞、肾小管上皮细胞、内皮细胞和周细胞）之间的相互作用可能形成了功能单元，其破坏会加剧肾损伤。此外，线粒体功能障碍、自噬缺陷和不适应性的细胞间信号传导等过程是相互关联的，而不是孤立的。强调这些多维机制可能有助于更全面地理解DKD，并促进基于机制和精准的治疗策略的发展。资金 本研究得到了中国国家自然科学基金（编号82200808、8220084和82370728）的资助。利益冲突 无。