综述：FOXO3在调节氧化还原平衡及促进镰状细胞病患者红细胞寿命中的作用

《Cytokine & Growth Factor Reviews》：Role of FOXO3 in Regulation of Redox Homeostasis and Promotion of Red Blood Cell Longevity in Sickle Cell Disease

　　

Eluri Pavitra|Meenoo Kumbhakar|Byeongsu Kim|Vivek Kumar Gupta|Pragati Gupta|Jeong-Hwan Lee|Young-Kyu Han|LVKS Bhaskar|Ganji Seeta Rama Raju|Yun Suk Huh

韩国仁川市仁荷大学生物科学与生物工程系纳米生物高科技材料研究中心，邮编22212

摘要

镰状细胞病（SCD）是一种严重的单基因红细胞（RBC）疾病，遵循简单的孟德尔遗传模式。SCD的特点是在缺氧条件下血红蛋白S发生聚合，导致慢性溶血和血管阻塞并发症。越来越多的证据表明，氧化应激在SCD并发症中起着核心的致病作用。Forkhead box O3（FOXO3）是一种关键的转录因子，参与多种细胞机制，包括凋亡、自噬和细胞保护信号通路。FOXO3通过转录调控超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等酶，减少活性氧的负担，延缓溶血，并延长红细胞的寿命。除了其抗氧化防御特性外，FOXO3还与其他关键分子通路相互作用，如核因子红细胞2相关因子2、核因子κB、AMP激活的蛋白激酶和sirtuin 1，这些通路调节血管炎症、一氧化氮的生物利用度和全身氧化还原平衡。因此，FOXO3既可作为SCD的生物标志物，也是有前景的治疗靶点。本综述总结了现有文献中的关键发现，详细探讨了FOXO3在细胞应激反应、抗氧化防御、胎儿血红蛋白生成、红细胞生成以及红细胞寿命中的作用，并分析了其对SCD疾病严重程度和治疗策略的影响。未来通过精准调控和多组学测序研究患者特异性FOXO3活性的研究对于充分发挥FOXO3的潜力、改善SCD患者的治疗效果至关重要。

引言

镰状细胞病（SCD）是一种严重的单基因红细胞（RBC）疾病，其复杂的临床过程与其简单的孟德尔遗传模式形成对比。SCD是由β-珠蛋白基因（HBB，旧称Glu6Val）中的单点突变引起的，该突变发生在11p^15.4染色体上，使得第6个密码子从GAG（谷氨酸，亲水性氨基酸）变为GTG（缬氨酸，疏水性氨基酸），从而产生异常的血红蛋白HbS [1]，[2]。在缺氧条件下，HbS会发生聚合，导致红细胞变形和镰状化，进而引发微血管阻塞、慢性溶血和多器官损伤；这些过程共同构成了SCD的急性血管阻塞危机和进行性器官损伤 [3]，[4]。过去十年中，SCD的全球分布和公共卫生负担得到了更精确的描绘：撒哈拉以南非洲大部分地区、阿拉伯半岛以及印度部分地区仍存在高频率的突变等位基因；人口结构和迁移变化意味着低收入、中等收入和高收入国家的医疗系统面临着日益增长的SCD病例负担，这突显了人群筛查和针对性护理模式的紧迫性 [5]，[6]，[7]。过去二十年来，SCD的研究重点从单纯的“凝胶化”概念转向了一个更为综合的模型，在该模型中，血红蛋白聚合、慢性溶血状态、血流变学改变、内皮功能障碍、一氧化氮失衡和氧化应激共同作用，导致临床异质性。这种复杂的病理生理机制解释了为什么具有相同遗传背景的患者可能会表现出截然不同的表型和临床结果 [8]。尽管现有的治疗方法（如长期输血、羟基脲和基因治疗）旨在针对关键疾病通路，但疾病的严重程度和死亡率仍然存在，这表明需要发现能够改善诊断和治疗的生物修饰因子 [9]。

尽管SCD是由一个致病突变引起的，但其表型的严重程度受到许多遗传和非遗传因素的影响，这些因素影响了当前关于预后生物标志物和精准治疗的研究。经典的遗传修饰因子包括影响胎儿血红蛋白（HbF）水平和α-珠蛋白基因数量的因子；较高的HbF比例和α-地中海贫血的共遗传与较轻的溶血、减少的溶血相关并发症以及降低的血管阻塞风险相关，说明背景遗传变异可以减轻（或加剧）HbS聚合的后果 [10]，[11]。全基因组研究和候选位点研究已确定了三个主要调节HbF水平的数量性状位点：β-珠蛋白簇（包括XmnI-HBG2）、BCL11A和HBS1L-MYB基因间区域，这些位点都对个体间HbF的变异有显著但部分的影响 [12]，[13]。大规模的现代系统评价和荟萃分析也表明，α-地中海贫血和HbF相关位点是跨不同表型最一致被识别的修饰因子，而数百个其他报道的基因-表型关联由于研究设计、样本量有限和人群分层的原因尚未得到完全验证。因此，需要更大规模、种族多样性更丰富的患者队列以及明确的表型来验证具有临床应用价值的修饰因子 [14]，[15]，[16]。除了这些经典位点外，越来越多的证据表明，参与红细胞成熟、氧化应激处理和内皮功能的通路也是影响红细胞存活和血管阻塞的修饰因子，这些通路与转录调控因子和应激反应因子之间存在重要的概念联系 [17]，[18]。FOXO3是一种编码蛋白质的基因，属于Forkhead转录因子家族，该家族调控与凋亡相关的基因 [19]，[20]。FOXO3基因（也称为Forkhead box O3、FOXO3a或FKHRL1）编码的转录因子属于Forkhead家族的O亚类，它在临床前研究中影响红细胞生成、活性氧（ROS）平衡和细胞寿命，因此是SCD转化研究中有前景的候选基因 [21]，[22]。本综述总结了该领域的最新进展，例如FOXO3在细胞应激反应和抗氧化防御机制中的作用，以及其对SCD疾病严重程度和并发症的贡献。此外，还概述了FOXO3在调节红细胞生成和红细胞寿命方面的当前知识，有助于更好地理解其对SCD管理和治疗干预的潜在影响。

章节片段

FOXO3：结构与功能

FOXO3基因编码属于Forkhead家族O亚类的转录因子，其特征是具有保守的Forkhead DNA结合结构域（DBD）。人类FOXO3蛋白由大约673个氨基酸组成，包含多个功能区域：N端区域、Forkhead结构域、核定位信号（NLS）、核输出序列（NES）和C端转激活结构域（TAD），以及与其他辅因子的相互作用所需的保守区域（CR1–CR₃）

SCD中的氧化应激

氧化应激已成为SCD病理生理学的主要机制之一，显著促进溶血、血管异常和多器官损伤 [39]。与能够有效调节氧气流动的健康红细胞相比，镰状红细胞持续受到来自细胞内和细胞外来源的活性氧（ROS）的氧化压力。HbS的聚合不仅破坏了红细胞的形态，还促进了血红蛋白的自身氧化

FOXO3介导的抗氧化防御机制

在SCD中，氧化应激导致过量活性氧的产生，通过增强NAD⁺挽救途径的活性增加了细胞内的NAD+/NADH比率。NAD⁺水平的传感器，如sirtuin蛋白SIRT1和SIRT3（分别作用于细胞核和线粒体），促进多种蛋白质的脱乙酰化，包括FOXO3和核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）[61]，[62]。FOXO3属于FOXO转录因子家族，具有抗氧化作用

FOXO3与红细胞寿命

通常，FOXO3通过支持红细胞在正常生理条件和应激条件下的成熟和存活，成为红细胞生成的重要调节因子 [77]，[78]。在红细胞成熟过程中，红系前体细胞经历核去除、线粒体清除和细胞骨架重组。FOXO3通过促进抗氧化防御、维持造血干细胞和前体细胞的静息状态以及防止过早

SCD中FOXO3与其他分子通路的相互作用

作为调节氧化应激、红细胞稳态和血管健康的复杂分子网络的一部分，FOXO3参与了SCD的病理生理过程。FOXO3与Nrf2通路（主要的抗氧化和细胞保护基因调节因子）之间的相互作用尤为显著。体外和体内证据表明，这两种因子（FOXO3和Nrf2）以平行但互补的方式发挥作用。FOXO3主要促进抗氧化酶的表达

临床意义和治疗潜力

FOXO3在氧化应激和红细胞活力中的作用对SCD具有重要的临床意义，既可作为诊断靶点，也可作为治疗靶点。首先，FOXO3的活性和表达表明红细胞能够应对氧化应激。其他血液学研究表明，FOXO3的多态性和活性变化会影响造血细胞的应激耐受性和寿命 [101]，[102]。鉴于氧化应激在促进SCD中的溶血和血管阻塞中的作用

未来方向和结论

迄今为止，大多数研究已经确立了FOXO3在调节SCD中的氧化应激和促进红细胞存活方面的作用，但仍有一些重要的知识空白需要探索。特别是，尚未进行直接针对SCD患者FOXO3活性或遗传变异的临床研究。虽然临床前模型表明FOXO3缺乏会导致红细胞生成缺陷、红细胞寿命缩短和氧化应激加剧，但这些发现的转化应用

资助

本研究得到了韩国环境产业技术研究院（KEITI）的资助，该机构由韩国环境部（2022002980004）支持。本研究还得到了2025年东国大学HCR Track教师支持计划和韩国国家研究基金会（NRF）基础科学研究计划（RS-2022-NR070869）的支持。

作者声明没有利益冲突。

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

E. Pavitra在韩国庆熙大学的电子与无线电工程系获得了光电子学博士学位。她目前是韩国仁荷大学生物工程系的高级研究员，主要从事用于光电子和生物医学应用的微纳结构材料的合成研究。她已在多个国际知名期刊上发表了70多篇研究论文