Acta Pharmaceutica Sinica B｜徐丹教授课题组揭示孕期强的松暴露致子代神经发育异常的FTO-m?A表观遗传新机制及干预策略

　　

近日，武汉大学药学院徐丹教授课题组在国际权威期刊 Acta Pharmaceutica Sinica B（APSB）在线发表了题为“FTO-mediated m?A depletion drives prenatal prednisone exposure-induced cortical neurogenesis deficits and long-term anxiety-depression-like behaviors in offspring”的研究论文。该研究首次系统揭示了孕期母体口服糖皮质激素强的松（Prednisone）对子代神经发育的长期影响，阐明了FTO介导的m?A RNA甲基化修饰失衡导致子代皮层神经发生障碍和焦虑抑郁样行为的关键分子机制，并发现出生后早期补充神经调节蛋白1（NRG-1）可有效逆转上述异常。

强的松是临床上治疗妊娠期自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）最常用的口服糖皮质激素之一，然而孕期使用强的松对子代神经发育的远期影响尚不明确。徐丹教授课题组通过临床队列研究发现，孕期强的松暴露（Prenatal prednisone exposure，PPE）的婴幼儿在沟通能力等领域表现出显著高于对照组的神经发育异常率，且其独立风险比 > 5。在动物模型中，团队进一步证实PPE会导致子代大鼠皮层面积和厚度显著减少，成年后表现出焦虑抑郁样行为，且雄性子代更为敏感。

机制研究发现，PPE可显著上调皮层放射状胶质细胞中RNA去甲基化酶FTO的核内表达，导致m?A甲基化修饰水平系统性下降。m?A的缺失解除了对下游Crebbp/Ep300 mRNA的稳定性抑制，使这两个基因过表达并促使组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）水平上升，进而异常激活了细胞周期阻滞和过早神经元分化相关基因，最终导致放射状胶质细胞（RGCs）增殖与分化紊乱，造成皮层神经发生障碍。

值得关注的是，该研究还探索了NRG-1的早期干预策略。在PPE子代大鼠中，出生后连续7天给予小剂量NRG-1，可显著促进皮层RGCs增殖，增加皮层神经元数量，改善突触及星形胶质细胞结构异常，并有效缓解成年期焦虑抑郁样行为。这一发现为针对胎源性神经发育障碍的早期临床干预提供了新思路和新靶点。

武汉大学药学院作为第一完成单位，徐丹教授为该论文的独立通讯作者。共同第一作者包括药学院博士生齐翠萍、武汉大学中南医院郭娟娟主任医师以及药学院博士生朱森。该研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助，并得到发育源性疾病湖北省重点实验室主任汪晖教授的悉心指导。

徐丹教授课题组长期致力于胎源性疾病的发生机制与早期干预策略研究，已取得一系列系统性原创成果。本项工作为孕期用药安全评估及胎源性精神疾病的防控提供了重要的理论依据和实验证据。

参考资料

Qi C, Guo J, Zhu S, et al. FTO-mediated m?A depletion drives prenatal prednisone exposure-induced cortical neurogenesis deficits and long-term anxiety-depression-like behaviors in offspring. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2026.

原文链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383526000559