接受度普利单抗治疗的哮喘患者中同时存在的2型炎症性疾病：RAPID登记研究

《Advances in Therapy》：Coexisting Type 2 Inflammatory Conditions in Patients with Asthma Treated with Dupilumab: the RAPID Registry

　　摘要
引言
共存的2型炎症性疾病，如过敏性鼻炎（AR）、特应性皮炎（AD）、慢性鼻窦炎（CRS）和/或鼻息肉（NP）、嗜酸性食管炎（EoE）以及荨麻疹，在哮喘患者中较为常见。RAPID（NCT04287621）是一项全球性的前瞻性注册研究，旨在描述在真实临床环境中开始使用dupilumab的哮喘患者的特征。本分析调查了这些患者中共存2型炎症性疾病的患病率。

方法
根据各国特定的处方信息，招募了12岁及以上因哮喘（主要适应症）而开始使用dupilumab的患者纳入RAPID研究。患者按照研究地点的标准护理方案，每月进行一次评估，之后每三个月进行一次评估，持续最多三年。

结果
在分析时，共有205名患者被纳入研究。患者的平均年龄（按2型共存疾病分层）在42.3至57.3岁之间，平均体重指数在29.9至31.8 kg/m2之间。大多数患者为女性（67.3%至77.4%），自哮喘诊断以来的平均时间为17.3至24.0年，共存疾病的平均持续时间在9.8至17.0年之间。共有189名（92%）患者至少有一种持续存在的2型共存疾病（AR，80%；CRS和/或NP，45% [CRS伴NP，47%；CRS不伴NP，41%；NP，12%]；AD，27%；荨麻疹，15%；EoE，3%）。

结论
来自RAPID注册研究的分析表明，在临床实践中开始使用dupilumab的哮喘患者中，2型共存疾病非常普遍，这突显了正确评估患者的重要性，以改善患者护理。

试验注册
ClinicalTrials.gov: NCT04287621

引言
共存的2型炎症性疾病，如过敏性鼻炎（AR）、特应性皮炎（AD）、慢性鼻窦炎（CRS）和/或鼻息肉（NP）、嗜酸性食管炎（EoE）以及荨麻疹，在哮喘患者中较为常见。RAPID（NCT04287621）是一项全球性的前瞻性注册研究，旨在描述在真实临床环境中开始使用dupilumab的哮喘患者的特征。本分析调查了这些患者中共存2型炎症性疾病的患病率。

方法
根据各国特定的处方信息，招募了12岁及以上因哮喘（主要适应症）而开始使用dupilumab的患者纳入RAPID研究。患者按照研究地点的标准护理方案，每月进行一次评估，之后每三个月进行一次评估，持续最多三年。

结果
在分析时，共有205名患者被纳入研究。患者的平均年龄（按2型共存疾病分层）在42.3至57.3岁之间，平均体重指数在29.9至31.8 kg/m2之间。大多数患者为女性（67.3%至77.4%），自哮喘诊断以来的平均时间为17.3至24.0年，共存疾病的平均持续时间在9.8至17.0年之间。共有189名（92%）患者至少有一种持续存在的2型共存疾病（AR，80%；CRS和/或NP，45% [CRS伴NP，47%；CRS不伴NP，41%；NP，12%]；AD，27%；荨麻疹，15%；EoE，3%）。

结论
来自RAPID注册研究的分析表明，在临床实践中开始使用dupilumab的哮喘患者中，2型共存疾病非常普遍，这突显了正确评估患者的重要性，以改善患者护理。

试验注册
ClinicalTrials.gov: NCT04287621

正式的关键总结点
为什么要进行这项研究？
2型炎症性疾病的共同基础病理机制意味着它们经常共存。这项对RAPID注册研究中患者的分析旨在调查在临床实践中开始使用dupilumab的哮喘患者中2型炎症性疾病的患病率。

从研究中获得了什么？
在哮喘患者以及在实际环境中开始使用dupilumab治疗哮喘的患者中，2型共存疾病很常见。了解这些发现有助于医疗专业人员改善患者护理。

引言
细胞因子白细胞介素（IL）-4和IL-13是多种2型炎症性疾病的關鍵驱动因素，包括哮喘、过敏性鼻炎（AR）、特应性皮炎（AD）、慢性鼻窦炎（CRS）、鼻息肉（NP）、嗜酸性食管炎（EoE）和荨麻疹[1, 2]。2型炎症性疾病的共同基础病理生理机制意味着它们经常共存；例如，中度至重度哮喘患者通常至少还有一种其他疾病，如AR、AD和伴NP的CRS，通常为轻度至中度[3]。Dupilumab是一种全人源单克隆抗体[4, 5]，它可以阻断IL-4和IL-13的共享受体成分，从而抑制其信号传导[2]。在先前的临床研究中，dupilumab显著降低了未控制的中度至重度哮喘患者的严重发作风险，并改善了肺功能，持续时间长达3年[6,7,8,9]。Dupilumab已在全球范围内获得批准，用于治疗多种2型疾病，如哮喘、AD、大疱性类天疱疮、伴NP的CRS、EoE、慢性阻塞性肺疾病、慢性自发性荨麻疹和结节性痒疹[10]。

“开始使用DUPIXENT?的哮喘患者注册研究（RAPID；NCT04287621）”是一项针对12岁及以上的青少年和成人进行的全球性前瞻性观察性队列研究，旨在描述在真实临床环境中开始使用dupilumab治疗哮喘的情况[11,12,13]。

方法
RAPID研究遵循《赫尔辛基宣言》、国际协调良好临床实践指南以及适用的监管要求进行。RAPID方案在患者招募前已由机构审查委员会或伦理委员会审查并批准。所有患者均提供了书面知情同意书。对于18岁以下的患者，需要父母/法定监护人的同意和患者的同意。注册方案允许标准护理治疗，不会干扰临床实践。RAPID的目的是收集关于dupilumab在临床环境中治疗哮喘的长期有效性和安全性的信息。患者以滚动方式纳入RAPID研究。该注册研究的初始招募目标约为1000名患者。然而，RAPID现已招募了719名患者，这被认为足以获得相关数据。这项首次中期分析使用了最初205名患者的基线数据，以评估在真实临床实践中接受dupilumab治疗的哮喘患者的基线特征。关于最后719名患者的第二次和第三次中期分析的后续出版物将包括结果数据。从2020年3月6日开始招募至2021年10月28日，共有205名患者在丹麦、瑞典和美国的47个地点被纳入研究，其中包括波多黎各。在这里，我们报告了RAPID中前205名患者的共存2型疾病特征数据。

在最初招募的205名患者中，大多数为女性，白种人，非西班牙裔或拉丁裔（表1）。平均年龄在42.3至58.3岁之间，平均体重指数在29.9至32.7 kg/m2之间。在纳入的患者中，166名（81.0%）有AR病史，其中165名（99.4%）有持续症状；99名（48.3%）有CRS和/或NP病史，其中92名（92.9%）有活动性症状，56名（27.3%）有AD病史，其中55名（98.2%）仍有症状。在92名有持续CRS和/或NP的患者中，43名（46.7%）报告有CRS伴NP，38名（41.3%）报告有CRS不伴NP，11名（12%）仅报告有NP。关于任何鼻部诊断，185名（90.2%）患者报告有持续的AR或CRS和/或NP。共有31名（15.1%）患者有荨麻疹病史，6名（2.9%）有EoE病史（在招募时仍在持续）（图1）。共有129名（62.9%）患者报告有多种持续的2型共存疾病，60名（29.3%）仅有一种持续的2型共存疾病，而16名（7.8%）没有2型共存疾病的病史。

表1 RAPID注册研究中患有和不患有持续2型炎症性疾病的哮喘患者的基线人口统计数据

图1
该图像的替代文本可能是使用AI生成的。

RAPID研究中患者持续2型炎症性疾病的病史和患病率。数据标签：报告≥2种相同首选术语的医疗史的患者数量（N = 205）。报告在同一系统器官类别内具有≥2种不同首选术语的医疗史的患者在该系统器官类别中仅计数一次。

对于各种终点，平均值（标准差[SD]）和中位数（Q1–Q3）值以范围形式表示，因为这些是在具有共存2型炎症性疾病的五个患者亚组中观察到的。在招募前一年，具有各种2型共存疾病的患者中，严重哮喘发作的次数更高（平均值[SD] 1.8 [3.5]至4.0 [6.2]），而没有2型共存疾病的患者中为（平均值[SD] 0.6 [1.0]）。所有组中，使用支气管扩张剂前的1秒用力呼气容积（FEV1）的平均值（SD）范围为63.6%（20.8%）至74.4%（19.6%）。基线时血液嗜酸性粒细胞计数和呼出氮氧化物（FeNO）水平在具有2型共存疾病的患者中最高（中位数[Q1–Q3]嗜酸性粒细胞计数260.0 [140.0–600.0]至400.0 [218.0–710.0]细胞/μL；FeNO 23.0 [10.0–35.0]至41.0 [19.0–62.0] ppb），而没有2型共存疾病的患者中分别为（中位数[Q1–Q3]嗜酸性粒细胞计数110.0 [35.0–255.0]细胞/μL；FeNO 17.5 [13.0–34.0] ppb）（表2）。

表2 患有和不患有持续2型炎症性疾病的哮喘患者的基线疾病特征和生物标志物

在患有持续AR的哮喘患者中（n = 165），AR的平均持续时间（SD）为12.5（18.9）年。AR视觉模拟量表的平均得分（SD）为47.9（29.3）（n = 146），在100分制上；鼻结膜炎生活质量问卷的平均得分（SD）为2.2（1.3）（n = 146），在7分制上（0 = 完全无损害至6 = 严重损害）。大多数患者（148 [89.7%）定期看过敏科医生或免疫学家进行哮喘管理，其中一些患者还定期看其他专科医生（表3，图2）。在这165名患者中，基线时报告的先前AR治疗方法包括100名（60.6%）患者使用口服抗组胺药；61名（37.0%）患者使用鼻用类固醇；11名（6.7%）患者使用减充血剂；9名（5.5%）患者使用过敏原免疫疗法；8名（4.9%）患者使用异丙托溴铵鼻喷雾。

在患有持续CRS和/或NP的92名患者中，CRS和/或NP的平均持续时间（SD）为9.8（12.8）年，22项Sino-Nasal Outcome Test的平均得分（SD）为47.0（25.95）/110（n = 80）。对于哮喘管理，78名（84.8%）患者定期看过敏科医生或免疫学家（表3，图2）。28名（30.4%）患者报告使用药物治疗他们的CRS（14.1%）和NP（17.4%）。在92名（26.1%）患者中，只有24名报告在基线时之前使用过鼻用类固醇治疗CRS和/或NP。

在患有持续AD的55名患者中，AD的平均持续时间（SD）为17.0（21.8）年。患者报告的基线平均患者导向湿疹测量得分为11.3（8.8）（n = 48），最高分为28。大多数患者（44 [80.0%）定期看过敏科医生或免疫学家进行哮喘管理（表3，图2）。26名（46.4%）患者报告在基线时使用药物治疗他们的AD，20名（36.4%）患者报告使用局部类固醇治疗他们的AD。

在患有持续荨麻疹的31名患者中，荨麻疹的平均持续时间（SD）为10.5（16.0）年。对于哮喘管理，大多数患者（20/31 [64.5%]）定期看过敏科医生或免疫学家（表3，图2）。8名（25.8%）患者报告使用局部类固醇，14名（45.2%）使用口服类固醇治疗他们的荨麻疹，1名患者报告之前使用过抗组胺药。

在6名患有持续EoE的哮喘患者中，未报告疾病的持续时间和EoE的治疗药物使用情况。对于哮喘管理，所有患者都报告定期看过敏科医生或免疫学家作为他们的专科医生（表3，图2）。

在没有2型共存疾病的亚组患者中，相等比例（6/16 [37.5%）的患者定期看过敏科医生或免疫学家、全科医生或肺科医生进行哮喘管理（表3，图2）。某些共病情况可能会影响医疗提供者决定是否使用生物制剂治疗患者的决策过程。在RAPID研究中纳入的205名哮喘患者中报告的2型共病情况与dupilumab治疗哮喘的3期安慰剂对照试验中的情况相似，尽管在RAPID的实际研究环境中的患病率更高[6, 8]。在LIBERTY ASTHMA QUEST研究中，对于未控制的中度至重度哮喘患者，68.6%的患者自报同时患有过敏性鼻炎（AR），23.1%患有鼻窦炎（CRS）或鼻息肉（NP），10.3%患有过敏性皮炎（AD）[6]。在LIBERTY ASTHMA VENTURE研究中，对于依赖糖皮质激素的严重哮喘患者，56.7%的患者有AR病史，33.8%患有NP，25.2%患有CRS，10.0%患有AD[8]。这些共病情况的差异至少部分可以由3期试验与实际研究之间更严格的纳入标准来解释。尽管对照临床试验非常重要，但这些发现强调了需要进行实际研究，以验证在常规临床实践中治疗的患者群体中的试验结果。

关于AR和CRS及/或NP，这两种情况都是患者自我报告的，要求患者回答他们是否患有这些疾病。在RAPID的这205名初始患者群体中没有进行额外的分析来进一步区分这两种情况。总体而言，90.2%的患者被确认患有鼻腔疾病，包括那些持续患有AR或CRS及/或NP的患者。这一比例略高于历史报告的81%和80%的AR患病率（图1）。与已发表的实际研究数据相比，RAPID中患者的AR和CRS及/或NP的患病率与其他实际研究中的估计值大致一致。哮喘患者中AR的患病率估计范围很广，从6%到85%不等[3, 14,15,16]，这与RAPID中观察到的81.0%的患病率相符。不同研究对CRS和/或NP的报道方式不同，有时只报告CRS或NP。因此，不同研究中哮喘患者中CRS和/或NP的发病率可能不具有可比性。总体而言，RAPID中同时患有CRS和/或NP的患者比例（46.7%）略高于其他实际研究中的报告比例（5-45%）[3, 15,16,17,18,19,20]。令人惊讶的是，RAPID中同时患有AD的患病率（27.3%）明显高于其他人群（9.6-17.7%）[3, 15, 17]，尽管接近另一项关于dupilumab的登记研究ProVENT中报告的22.2%的持续AD患病率[16]。由于关于哮喘患者中荨麻疹和嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的患病率数据较少，RAPID为常规临床实践中开始使用dupilumab治疗哮喘的患者提供了这些共存2型炎症性疾病的频率的宝贵数据。RAPID中2型共病情况的高发率可能是因为大部分患者由过敏科医生负责治疗，这些专家可能比初级保健医生或肺科医生更常识别出其他2型炎症性疾病。

共存疾病，特别是呼吸系统的2型炎症性疾病，与更严重的哮喘相关[21,22,23]。RAPID中也观察到了类似的趋势。至少有一种2型共病情况的患者比没有2型共病情况的患者有更频繁的哮喘发作、更高的嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平。RAPID中的肺功能参数并未受到共存2型炎症性疾病的影响，这与国际严重哮喘登记（International Severe Asthma Registry）中收集的数据一致[24]。由于队列中只有16名患者没有共存2型炎症性疾病，并且每个亚组的基线疾病特征仅对部分患者可用，因此应谨慎解读这些结果。本研究与其他研究[21,22,23,24]的一个显著区别在于，这里呈现的所有数据都是针对开始使用dupilumab治疗哮喘的患者，而不是所有严重哮喘患者的广泛群体。

如前所述[13]，这项实际研究的许多局限性是由于登记设计的缺陷所致。尽管初步分析的样本量相对较小（205名患者），但通过对全部719名患者的未来分析（这些患者的招募现已完成[13]），可以最小化这种局限性可能引入的任何潜在偏差。未来的出版物将包括对更大患者群体的共病情况比较，这些患者将包含招募前和招募后的数据。目前分析中看到的任何数据趋势都将通过所有719名患者的完整数据集得到进一步验证。

作为一项多国研究，RAPID旨在捕捉更多种族和民族背景的患者群体，这与之前的dupilumab临床试验不同[11, 13]。随机对照试验的固有限制性在于它们不能完全代表典型患者群体，因此在实际临床环境中描述接受dupilumab治疗的患者并展示其有效性和安全性具有价值。此外，临床试验的严格纳入标准降低了其数据的普遍性。一些2型炎症性疾病（例如，只有6名患者患有EoE）在这个群体中未能得到充分代表。这项研究的另一个局限性是，患有更严重哮喘的患者更有可能频繁接触医疗系统，这可能导致发现同时患有2型共病情况的患者哮喘更严重。尽管存在这些局限性，但对RAPID中纳入患者的初步分析仍可以提前将这一信息传递给临床医生，使他们能够利用实际数据来改进患者的治疗和护理决策，同时提供与方法严谨的临床试验数据互补的实际数据。

总体而言，RAPID中纳入的205名患者表现出较高的2型共病患病率，这可能影响了他们的基础哮喘状况。结果表明，在常规临床实践中，哮喘患者常常伴有共存疾病，这强调了识别和管理共存疾病作为哮喘治疗一部分的重要性。

结论

这项分析的结果表明，由于共存2型炎症性疾病，许多在常规临床实践中治疗的哮喘患者的疾病负担增加。这突显了医疗提供者评估哮喘患者是否有2型共病病史的重要性，以帮助指导有针对性的治疗。