SNHG12通过激活Wnt/β-连环蛋白介导的丝氨酸合成途径促进胃癌进展

《Journal of Translational Medicine》：SNHG12 drives gastric cancer progression by activating the Wnt/β-catenin–mediated serine synthesis pathway

　　

摘要

背景

代谢重编程是胃癌的标志性特征，对于维持细胞的快速增殖和恶性进展至关重要。丝氨酸合成途径（SSP）是糖酵解的一个关键分支，与碳代谢（OCM）紧密相关，在核苷酸生物合成、氧化还原稳态和表观遗传调控中起着核心作用。尽管异常的SSP激活已被证实与胃癌有关，但其上游调控机制仍不明确。长链非编码RNA（lncRNAs）已成为致癌信号传导和代谢的重要调节因子。本研究旨在阐明lncRNA SNHG12在胃癌进展中的作用，并确定它是否通过Wnt/β-连环蛋白–SSP轴驱动代谢重编程。

方法

利用公共数据集、临床胃癌标本和细胞系分析了SNHG12的表达及其临床相关性。通过功能获得和丧失实验评估了SNHG12对细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响。采用转录组学分析、靶向代谢组学和整合多组学方法来表征代谢变化。在体外和体内实验中应用了SSP（NCT503）和Wnt/β-连环蛋白信号通路（IWR-1）的抑制剂。同时使用皮下异种移植小鼠模型来验证肿瘤促进效应和治疗反应。

结果

SNHG12在胃癌组织和细胞系中显著上调，与较差的整体生存率和无进展生存率相关。功能上，SNHG12促进了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时抑制了凋亡。转录组学和靶向代谢组学分析显示SNHG12导致了广泛的代谢改变，包括丝氨酸/碳代谢、嘌呤生物合成和谷胱甘肽相关途径的异常。机制上，SNHG12增强了Wnt/β-连环蛋白的活性，促进了β-连环蛋白在细胞核中的积累，并伴随着关键SSP相关酶（如PHGDH、PSAT1和SHMT2）的表达增加。在体外实验中，SSP或Wnt/β-连环蛋白信号通路的药理抑制部分逆转了SNHG12诱导的恶性表型；在异种移植模型中，这种抑制作用还抑制了肿瘤生长。

结论

本研究确定SNHG12是胃癌代谢重编程的重要调节因子。我们的数据支持这样一种模型：SNHG12通过调节SSP来促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并表明其对SSP的影响至少部分是通过Wnt/β-连环蛋白通路调节相关酶来实现的。这些发现使SNHG12成为胃癌联合代谢和信号干预的潜在生物标志物和治疗靶点。