《Journal of the National Cancer Center》：Orelabrutinib, fludarabine, cyclophosphamide, and obinutuzumab (OFCG) for first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial (cwCLL-001 trial)
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摘要
背景： 本研究是一项多中心II期试验，旨在评估奥布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）方案作为一线疗法，治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的效果，不限制TP53畸变[del(17p)和/或TP53突变]
摘要
背景： 本研究是一项多中心II期试验，旨在评估奥布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）方案作为一线疗法，治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的效果，不限制TP53畸变[del(17p)和/或TP53突变]和IGHV状态。
方法： 符合条件的患者接受OFCG治疗（奥布替尼口服150 mg/天；氟达拉滨静脉注射25 mg/m2/天；环磷酰胺静脉注射250 mg/m2/天；奥妥珠单抗静脉注射1000 mg）。治疗持续时间和方案调整基于预设的微小残留病灶（MRD）标准。主要终点是通过流式细胞术（灵敏度10?4）评估6个周期后骨髓中检测不到的MRD（BM-uMRD4）率。关键的次要终点包括第3、12周期末的BM-uMRD4率，第6周期末的外周血检测不到的MRD（PB-uMRD4）率，以及完全缓解率（CRR）。探索性终点包括第3、6、12周期末通过二代测序（NGS）（灵敏度10?6）评估的BM-uMRD6率。
结果： 在25名入组患者中，23名完成了3个周期的OFCG治疗；其中13名患者在第3周期后达到了BM-uMRD4。6个周期后，76.0%（19/25）达到BM-uMRD4，80%（20/25）的患者达到PB-uMRD4。在第3、6、12周期后，分别有20.0%（5/25）、52.0%（13/25）和64.0%（16/25）的患者实现了同时达到CRR和BM-uMRD4。在IGHV突变（n=10）和未突变（n=15）患者之间，观察到C7D0（比值比[OR]， 0.03 [95%置信区间[CI]: 0, 0.32]；P < 0.01）和C13D0（OR, 0.16 [95% CI: 0.03, 0.94]；P < 0.05）时的BM-uMRD6存在显著差异。值得注意的是，截至数据截止日，20名患者已停用所有药物。未发生与治疗相关的死亡，最常见的3-4级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（20/25, 80.0%）、血小板减少症（15/25, 60.0%）和感染（7/25, 28.0%）。
结论： 本研究达到了主要终点，显示了OFCG方案作为CLL一线治疗的潜在疗效和可接受的安全性。试验注册号：NCT05322733。
一、 研究背景、问题与目的
慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）及其组织对应物小淋巴细胞淋巴瘤（Small Lymphocytic Lymphoma, SLL）是异质性B细胞恶性肿瘤，目前无法治愈。在过去的几十年里，氟达拉滨、环磷酰胺联合抗CD20抗体利妥昔单抗（Fluarabine, Cyclophosphamide, Rituximab, FCR）的化学免疫疗法（Chemoimmunotherapy）是年轻CLL/SLL患者的一线标准治疗方案。然而，TP53异常和免疫球蛋白重链可变区（Immunoglobulin Heavy-Chain Variable Region, IGHV）未突变被认为是接受FCR治疗患者临床预后不良的独立预测因子，表明并非所有患者都能从此方案中获益。此外，该方案相关的毒性也限制了其临床应用。因此，有必要在引入新药的同时，对现有治疗方案进行进一步优化。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton's Tyrosine Kinase inhibitor, BTKi）的靶向治疗在过去十年中改变了CLL/SLL的治疗格局。为了提高疗效，基于BTKi的联合疗法已被设计用于CLL。其中，依布替尼（Ibrutinib）联合FCR或奥妥珠单抗（Obinutuzumab）作为一线治疗（iFCR 或 iFCG）已显示出令人鼓舞的疗效，并报道了较高的MRD阴性率。这些联合方案也为年轻初治患者提供了固定周期的治疗选择。
奥布替尼（Orelabrutinib）是第二代高选择性BTK抑制剂。在复发/难治性CLL/SLL中的初步数据显示出令人鼓舞的临床活性，客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）约为93%，完全缓解（Complete Remission, CR）率为21.3%，且耐受性良好。与依布替尼相比，奥布替尼可保留利妥昔单抗诱导的自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞毒性，并产生协同抗肿瘤反应。奥妥珠单抗是一种II型抗CD20抗体，具有增强的直接细胞杀伤作用和抗体依赖性细胞毒性，在CLL/SLL中显示出显著活性。
基于以上证据，研究人员假设奥布替尼联合基于奥妥珠单抗的化学免疫治疗可产生令人鼓舞的临床结果。因此，开展了一项多中心、研究者发起的II期试验，以评估奥布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）方案作为CLL/SLL患者一线治疗的效果。本研究成果发表在《Journal of the National Cancer Center》。
二、 关键技术方法概述
本研究采用了一种MRD导向、时间限制性的治疗策略。入组患者为18-65岁、符合治疗指征的初治CD20阳性CLL/SLL患者，不限制TP53畸变和IGHV状态。研究设计为多中心、开放标签、单臂II期试验（cwCLL-001试验）。治疗方案核心是OFCG联合用药，后续根据骨髓uMRD状态（灵敏度10?4）进行动态调整：完成3个周期OFCG后，达到骨髓uMRD4的患者继续接受3个周期奥布替尼+奥妥珠单抗治疗，未达到者则继续3个周期OFCG；完成6个周期治疗后，再根据MRD状态决定后续是接受奥布替尼单药治疗还是联合治疗，并设定在12或24周期后达到uMRD4则停止所有治疗。研究的主要终点是6个周期后经流式细胞术评估的骨髓uMRD4率。此外，研究还通过高灵敏度（10?6）的二代测序技术深入评估MRD，并对患者进行安全性和生存随访。
三、 研究结果
3.1. 患者特征
2022年5月30日至2023年6月30日期间，共25名患者入组并接受研究治疗。中位年龄为48岁。72.0%的患者处于Rai分期III或IV期，60.0%的患者IGHV未突变，8.0%存在del(17p)，24.0%存在del(11q)。基线特征显示队列包含较多高风险患者。
3.2. 疗效
主要终点分析显示，在22名可评估疗效的患者中，6个周期治疗后骨髓uMRD4率为86.4%（19/22）。在意向性治疗（Intention-To-Treat, ITT）人群中，6个周期后，76.0%（19/25）的患者达到骨髓uMRD4，80.0%（20/25）达到外周血uMRD4。完全缓解率（Complete Response Rate, CRR）及同时达到CRR和骨髓uMRD4的患者比例随治疗周期增加而上升。在13名完成24周期随访的患者中，92.3%（12/13）达到了骨髓uMRD4。中位随访26.8个月时，中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）均未达到，2年PFS率和OS率均为95.7%和96%。
3.3. 亚组分析
研究发现，IGHV突变状态显著影响早期深度缓解。在治疗早期（如第3周期后），IGHV突变患者达到骨髓和外周血uMRD4的比例显著高于未突变患者。即使在10?6灵敏度下，IGHV突变患者在C7D0和C13D0时达到骨髓uMRD6的比例也显著更高。此外，复合核型（Complex Karyotype, CK）状态与第3周期后的骨髓uMRD4率相关。少数患者出现了MRD复发，但均未发生依据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（International Workshop on CLL, IWCLL）标准的疾病进展。
3.4. 安全性
OFCG方案显示出可接受的安全谱。最常见（任何级别）的不良事件是贫血、恶心/呕吐和丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶升高。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（80.0%）、血小板减少症（60.0%）和感染（28.0%）。未观察到房颤、心脏不良事件或治疗相关死亡。大多数不良事件通过剂量中断或支持治疗得以控制。
四、 讨论与结论
研究人员在讨论中指出，本研究首次评估了第二代BTK抑制剂联合FC和抗CD20抗体的方案。OFCG方案在初治CLL患者中达到了较高的MRD阴性率，其结果优于历史FCR或FCG数据，可能与奥布替尼能保留抗CD20抗体的抗体依赖性细胞毒性及奥妥珠单抗更强的细胞杀伤作用有关。研究设计的MRD导向策略旨在最小化化疗毒性同时优化疗效，即使在包含高风险特征患者的队列中也显示出显著疗效。亚组分析提示，IGHV突变患者可能从这种BTKi为基础的化学免疫治疗中获益更深，有望实现有限疗程的深度缓解。安全性方面，OFCG耐受性良好，未出现新的安全信号，心脏不良事件发生率较低，可能与奥布替尼的高选择性有关。研究也承认了其局限性，如单臂设计、样本量较小、随访时间相对较短等，未来需要更大规模的随机对照试验进行验证。
结论：这项针对初治CLL患者的多中心II期研究表明，MRD导向的OFCG治疗具有可接受的安全性，并达到了其主要终点，86.4%的患者达到了骨髓uMRD4。此外，这种时间限制性治疗方法可能会提高OFCG治愈IGHV突变患者的潜力，并且重要的是，可能将这种潜力扩展到没有高风险因素的患者。鉴于这些数据，未来需要进行更大规模的随机对照试验来验证这些发现。
