RAS(ON)抑制剂双重疗法通过阻断致癌RAS信号通路，使对免疫治疗具有抗性的KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）细胞重新对免疫检查点抑制剂产生反应 开放获取

《Cancer Discovery》：Abrogation of Oncogenic RAS Signaling by a RAS(ON) Inhibitor Doublet Primes Immune-Refractory KRASG12C-Mutant NSCLC for Immune Checkpoint Blockade Open Access

　　

摘要

为了解决KRAS^G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中RAS通路过度激活和靶向治疗耐药性问题，我们评估了RAS(ON) G12C选择性共价抑制剂elironrasib与RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib联合使用的潜力，以最大限度地抑制RAS通路并防止其重新激活。研究结果表明，这种RAS(ON)抑制剂组合能够诱导显著的、持续的肿瘤消退，并克服NSCLC中对非活性状态选择性KRAS^G12C抑制剂产生耐药性的原因——即RAS通路活性的增强。此外，在具有免疫功能的临床前模型中，这种RAS(ON)抑制剂组合通过增强抗原呈递和重塑抑制性肿瘤微环境，从而促进免疫依赖性的肿瘤消退，并使免疫难治性模型对检查点阻断治疗产生敏感性。总体而言，这些发现为在KRAS^G12C突变型NSCLC患者中评估RAS(ON)抑制剂联合免疫检查点阻断（ICB）的治疗方案提供了临床前依据。

意义：

RAS(ON) G12C选择性和RAS(ON)多选择性抑制剂的联合使用可以缓解对KRAS^G12C(OFF)抑制剂的临床耐药机制，并增强肿瘤的免疫识别能力，从而克服ICB治疗的耐药性。这些临床前研究结果凸显了RAS(ON)靶向治疗与抗PD-(L)1抑制剂联合用于KRAS^G12C突变型NSCLC患者的潜在疗效。