山中伸弥Cell Stem Cell发文，解析eIF4G2的功能

山中伸弥领导的研究团队建立了一种动物模型来研究eIF4G2。利用这一工具，他们证明eIF4G2对成年人的肠道健康至关重要。这项成果于4月30日发表在《Cell Stem Cell》杂志上。

　　

在山中伸弥（Shinya Yamanaka）博士获得诺贝尔生理学或医学奖之前，他曾在格拉德斯通研究所担任博士后研究员。在那里，他助力发现了一个对早期胚胎发育至关重要的基因：eIF4G2。

然后，故事戛然而止。由于缺乏动物模型以进一步研究该基因，山中伸弥转而研究诱导多能干细胞（iPS细胞），将成体细胞重编程为胚胎状态。这项工作为他赢得了诺贝尔奖。

如今，山中伸弥又重新开始研究eIF4G2。他领导的团队最终建立起一种动物模型来研究该基因。利用这一工具，他们证明eIF4G2对成年人的肠道健康至关重要。这项成果于4月30日发表在《Cell Stem Cell》杂志上。

“我们发现，这种基因能够确保成体肠道干细胞记住自己是成体细胞，而不会退回到胎儿时的状态，因此它们能够产生消化和对抗病菌所需的特化细胞，” 格拉德斯通研究所的研究员山中伸弥说道。“我们的发现也为未来如何控制细胞重编程以进行治疗提供了新线索。”

关键的动物模型

1990年代末，山中伸弥发现缺乏eIF4G2基因的小鼠在胚胎时期就会死亡。因此，他知道这个基因很重要，但受限于当时的技术，他无法研究缺乏该基因的成年小鼠会发生什么。

在这项新研究中，研究团队利用CRISPR基因编辑技术，培育出第一只缺乏eIF4G2的成年小鼠。他们找到了一种方法，将一个基因开关嵌入小鼠体内，并在小鼠成年后才敲除该基因。

让干细胞保持正常功能

成体干细胞嵌在肠壁内，一直在努力维持和修复肠道。这些干细胞不断分裂并分化成更特化的细胞，每隔几天就再生一次肠道内壁。

利用新模型，研究团队能够观察肠道干细胞在失去eIF4G2基因后发生了什么。

他们发现eIF4G2有助于细胞合成多种蛋白质。因此，当该基因缺失时，许多蛋白质的合成都会减少。重要的是，小部分关键蛋白质的水平会降至阈值以下，这似乎会导致成体干细胞身份的丧失；它们无法正常发挥功能，并退化到与发育中胚胎类似的状态。

这种现象在生物学中并不罕见。例如，当肠道因放疗或化疗而严重受损时，成体肠道干细胞就会丢失。为了弥补这种缺陷，一些特化的成体细胞会暂时转变为类似干细胞的状态，帮助重建组织并恢复肠道功能。

第一作者Haruko Kunitomi博士表示：“我们已经观察到人体会利用类似胎儿的状态进行修复，但这通常是一种临时反应，细胞最终会恢复正常功能。我们发现，如果没有eIF4G2，干细胞就会一直停留在这种原始状态。”

对再生医学的意义

科学家们发现，如果没有eIF4G2，当肠道干细胞恢复到类似胚胎的状态时，肠道的物理结构在几个月内保持相对完整。

然而，这些干细胞无法成熟为功能性的成体组织，这意味着肠道没有足够多的特化细胞来正常发挥功能。此外，肠道的干细胞区室逐渐被未成熟细胞所占据。

以前，像eIF4G2这样参与合成其他蛋白质的基因被称为“管家基因”，它们支持细胞生存所需的基本功能。不过这项研究表明，它们实际上是精准控制细胞身份的工具。

“干细胞需要精确的调控才能成为其他细胞类型，比如那些栖息在肠道内壁的细胞，” Kunitomi谈道。“我们证明，这不仅仅是一种管家过程，也是一种稳定供应蛋白质的机制，让干细胞处于适当的状态。”

尽管这项研究主要关注肠道，但eIF4G2出现在全身的组织中。有了这种新的动物模型，研究人员计划研究该基因在骨髓、心脏及其他细胞类型中的特定功能。

这些发现也为再生医学提供了重要见解，阐明了人体如何管理成熟细胞与胎儿状态之间的转化，以便实现组织修复。