《ESMO Open》：Real-world effectiveness of molecular-matched therapies in salivary gland cancer
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背景：唾液腺癌（Salivary gland cancer, SGC）是一种罕见癌症，包含超过20种亚型。尽管其分子特征日益明确，但关于分子匹配治疗（Molecular-Matched Therapies, MMTs）的真实世界数据仍然有限，且缺乏预测性生物标
背景：唾液腺癌（Salivary gland cancer, SGC）是一种罕见癌症，包含超过20种亚型。尽管其分子特征日益明确，但关于分子匹配治疗（Molecular-Matched Therapies, MMTs）的真实世界数据仍然有限，且缺乏预测性生物标志物。患者与方法：自2017年以来，研究人员系统收集了拉德堡德大学医学中心（Radboud university medical center）门诊SGC患者的真实世界数据。最佳总体缓解率（Best Overall Response, BOR）根据RECIST v1.1标准评估。中位无进展生存期（median Progression-Free Survival, mPFS）采用Kaplan–Meier统计法估算，并使用对数秩检验（log-rank test）比较不同分子亚组间的差异。结果：截至数据截止日期，数据库共纳入662例SGC患者，其中包括464例复发和/或转移性疾病（Recurrent and/or Metastatic disease, R/M）患者。在381例表现出至少1种分子改变的患者中，54%接受了MMT。在唾液导管癌（Salivary Duct Carcinoma, SDC）患者中，83%的分子改变阳性患者接受了MMT，而在腺样囊性癌（Adenoid Cystic Carcinoma, AdCC）中这一比例为25%。在110例SDC患者中，任何一线雄激素受体（Androgen Receptor, AR）轴靶向治疗的mPFS为5.3个月[95%置信区间（Confidence Interval, CI）3.5-7.2个月]，且在HRAS突变型（19.1个月；95% CI 11.0-27.2个月；n = 18）患者中显著长于HRAS野生型病例（3.8个月；95% CI 2.0-5.6个月；n = 64；P = 0.007）。在接受首个人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2）靶向治疗时（n = 35），mPFS为8.5个月（95% CI 6.4-10.6个月），在可RECIST评估的患者中客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）达61%（n = 28）。此外，其他MMTs也取得了客观缓解，包括针对BRAF V600E突变型SDC的vemurafenib/cobimetinib（n = 3），针对携带ETV6::NTRK3基因融合的分泌性癌的larotrectinib（n = 2），以及针对高肿瘤突变负荷（Tumour Mutational Burden, TMB）的粘液表皮样癌的ipilimumab/nivolumab（n = 1）。结论：SGC的综合分子检测可能使患者获得MMT机会，且部分患者可从此策略中获益。
唾液腺癌分子匹配治疗的真实世界有效性研究解读
本研究由J.A.M. Weijers、N.J. van Ruitenbeek及A.C.H. van Engen-van Grunsven等学者联合完成，发表于《ESMO Open》。研究聚焦于唾液腺癌（Salivary Gland Cancer, SGC）这一罕见且异质性极高的恶性肿瘤，旨在通过真实世界数据（Real-World Data, RWD）评估分子匹配治疗（Molecular-Matched Therapies, MMTs）的临床有效性。SGC包含超过20种组织学亚型，由于发病率极低，难以开展大规模临床试验，导致大多数亚型缺乏获批的系统治疗方案。尽管近年来SGC的分子图谱逐渐被揭示，但如何将分子特征转化为临床可用的治疗策略，尤其是MMTs在常规临床实践中的疗效与生物标志物预测价值，仍是亟待解决的关键科学问题。为此，研究人员建立了大型单中心真实世界数据库，系统性地分析了分子检测与靶向治疗在SGC患者中的应用现状及生存结局。
为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，建立了拉德堡德大学医学中心（Radboudumc）唾液腺癌真实世界数据库，系统收集自2017年起在该中心就诊患者的临床病理及分子数据。其次，对患者肿瘤样本进行了DNA下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）和基于锚定多重PCR的RNA基因融合分析，并结合免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）和原位杂交（In Situ Hybridisation, ISH）技术检测可操作生物标志物（如AR、HER2）。再者，依据欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）对分子改变进行评分，并由分子肿瘤委员会讨论制定治疗方案。最后，采用Kaplan-Meier法估算中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS），并通过RECIST v1.1标准评估最佳总体缓解率（ORR）。
研究结果
1. 患者
截至2025年7月3日，该数据库共收录662例患者，涵盖14种组织学亚型。其中，464例（70%）为复发和/或转移性疾病（R/M）。R/M SGC的主要亚型分布为腺样囊性癌（AdCC）、唾液导管癌（SDC）等。
2. 分子改变
在464例R/M患者中，381例（82%）检测到至少一种分子改变。SDC的分子改变检出率最高（99%），其次是粘液表皮样癌（80%）和AdCC（70%）。在SDC中，最常见的基因变异包括TP53（67%）、PIK3CA（30%）和HRAS（20%）。HER2（ERBB2）改变见于29%的SDC病例，主要为扩增（22%）。值得注意的是，通过对116例SDC患者的IHC、ISH和NGS数据进行一致性分析发现，IHC 3+的肿瘤绝大多数ISH阳性且NGS检测为ERBB2扩增，证实了多平台检测的互补性。
3. 分子匹配治疗（MMT）
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AR靶向治疗在SDC中的应用
共有126例R/M SDC患者接受了姑息性AR靶向治疗。接受任何一线AR轴靶向治疗的患者mPFS为5.3个月，mOS为17.5个月。分层分析显示，HRAS突变型SDC患者（n=18）的中位PFS显著优于HRAS野生型患者（19.1个月 vs 3.8个月；P = 0.007）。这一发现提示HRAS突变可能是预测AR靶向治疗疗效的重要生物标志物。相比之下，HER2状态、TP53突变状态与AR治疗的PFS无显著相关性。
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HER2靶向治疗在SDC中的应用
35例HER2阳性R/M SDC患者接受了HER2靶向治疗。所有患者的mPFS为8.5个月，mOS为40.7个月。在可评估病灶的患者中，客观缓解率（ORR）高达61%，临床获益率（CBR）亦为61%。其中，接受帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/多西他赛三联方案的患者ORR达到71%。这表明HER2靶向治疗在HER2阳性SDC中具有显著的临床活性。
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其他MMT
研究还报道了多种其他MMT的应用案例。例如，3例携带BRAF V600E突变的SDC患者接受vemurafenib/cobimetinib治疗后均取得缓解（1例CR，2例PR）。2例携带ETV6::NTRK3基因融合的分泌性癌患者接受larotrectinib治疗后，分别达到了持续39.8个月的完全缓解（CR）和4.5个月的部分缓解（PR）。此外，1例高TMB的粘液表皮样癌患者在接受ipilimumab/nivolumab治疗后获得了持续24.0个月的PR。然而，在AdCC亚型中，尽管尝试了多种MMT（如cabozantinib、PSMA靶向放射性配体疗法及NOTCH抑制剂osugacestat），大多数患者的最佳疗效仅为疾病稳定（SD），未能显示出显著的客观缓解。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究提供了SGC中MMT应用的全面真实世界证据。数据显示，绝大多数R/M SGC患者（82%）存在分子改变，这为精准医疗提供了基础。研究发现，HRAS突变可作为SDC患者对AR靶向治疗产生持久反应的潜在预测性生物标志物，这是既往未被报道的重要发现。在HER2阳性SDC中，HER2靶向治疗的生存数据与既往临床试验结果一致，验证了其临床价值。对于携带NTRK融合、BRAF V600E突变或高TMB的特定患者，跨适应症使用相应的靶向药物展现了卓越的疗效。然而，AdCC患者尽管接受了多种MMT，临床获益依然有限，凸显了该亚型在新药研发方面的巨大未满足需求。
综上所述，该研究得出结论：对SGC患者进行综合分子检测有助于识别适合MMT的人群，部分患者在真实世界环境中从个体化治疗中获得了显著的临床获益。特别是HRAS突变状态可能为SDC的AR靶向治疗决策提供重要的生物学依据。
